关于肺癌靶向药,你知道多少?

作者: 医学科学  发布:2019-10-13

众所周知,肺癌的早发现、早治疗对长期生存非常关键。但是由于肺癌早期的症状往往表现不是非常明显,而且早期诊断的手段有限制,因此将近70%非小细胞肺癌患者发现时已是局部晚期或发生转移;此时常规治疗手段为传统放射治疗和化学治疗,患者往往要经历难以忍受的药物毒副反应,许多患者因此不能完成治疗治疗方案。而目前开始流行的分子靶向药物则为破解这一难题提交了一份满意的答案。分子靶向药物虽然只有数十年的历史,但是由于疗效明确,不良反应轻的特点,迅速在临床得以应用,称为治疗肺癌的四大疗法之一,即手术、放射治疗、化学治疗、分子靶向治疗。目前分子靶向药物主要分为三类。第一类为表皮生长因子抑制剂。常用药物为特罗凯、易瑞沙。其主要机理是通过与特定的靶点(表皮生长因子受体,EGFR)结合,启动相应的信号通路,最终达到控制肺癌生长的作用。第二类为抗血管生成抑制剂,如阿瓦斯丁。其主要机理是阻断肿瘤新生血管的生成,从而使肿瘤生长缺乏足够的营养,最重达到饿死肿瘤的目的。目前这两类药物都在临床得以广泛应用,被美国癌症综合治疗机构确立为标准治疗方案的药物之一。第三类为免疫靶向药物,正处于临床研究之中,但已经显示了较好的治疗效果,且不良反应较小。具体应该选用何种分子靶向药物,一定要在肿瘤科医生的指导下应用,切忌自己在网络上随便买药应用。因为,一方面药物的质量难以保证,更重要的是一旦药物无效,反而具有一定的不良反应。特殊的例子如:部分患者有肺间质性病变的病史,但是患者应用靶向药物没有经过基因检测,疗效不佳并且出现间质性病变加重。应用分子靶向药物注意事项:1、一定要在肿瘤内科医生指导下应用。因为作为四大疗法之一,它不能代替其他疗法,肿瘤科医生会在综合治疗理念的指导下,合理安排不同疗法的有效组合,力争达到最佳疗效。反之,患者自己用药,将破坏治疗的整体性,不仅达不到预想的效果,反而影响其他有效疗法的实施。2、应用前最好明确肺癌细胞的病理类型和基因背景。2014年美国临床肿瘤学会制定的治疗指南强调分子指南。多数情况下,检测一个鳞癌标志物和一个腺癌标志物[甲状腺转录因子1]即足够。对于腺癌、大细胞癌或未分类的NSCLC,ALK检测为1类推荐,检测也不仅局限于肺腺癌。建议表皮生长因子受体±ALK作为NSCLC多重或新一代测序的两个靶点进行检测,尤其是不吸烟或标本较小的鳞癌及混合组织学类型患者。对EGFR突变和ALK重排阴性患者,可考虑行其它突变检测。作为酪氨酸激酶抑制剂针对的敏感突变,建议检测EGFR外显子21的L861突变和外显子18的G719突变。病理标本可以从手术标本、痰、胸水、淋巴结等处获得。而基因背景检测主要采用肿瘤标本法,但是目前国内已经有科研单位开发出采用外周血检测的新方法,而且准确率和肿瘤标本相似,解决了难以采集到肿瘤标本患者的困难。临床研究发现,通过EGFR检测可使靶向药物的有效率提高到90%以上,极大地节约了医疗成本。目前的情况时易瑞沙在亚洲应用的疗效较好,尤其是不吸烟的女性腺癌患者,而特罗凯则倾向于应用于男性鳞癌患者。当然,具体情况需结合患者的具体情况进行分析。前不久,FDA批准克唑替尼alkori(crizotinib)胶囊治疗某些有局部晚期或转移性非小细胞肺癌的病人,其肿瘤表达异常间变型淋巴瘤激酶基因。3、注意及时进行评估。一般一个月就可以表现出临床症状的改善。如咳嗽、咳血、胸痛减轻等。两月进行胸部CT或者PET/CT进行评估。如果效果不好,及时停药,以免延误病情。4、注意不良反应的处理。虽然靶向药物的不良反应很小,但是还存在一定的副作用。易瑞沙和特罗凯常见的有皮疹、痤疮、皮屑、皮肤干燥、腹泻等,另外肺间质改变为发射率较低但是后果严重,已经发现要求立即停药;此外,较严重的腹泻经处理后仍不好转者也要求停药。好转者可考虑减量应用,另外,部分患者出现肝功能障碍,因此要求定期复查肝功能。而阿瓦斯丁由于治疗是要求住院应用,所以监控不良反应较方便,不再赘述。常见不良反应:胃肠穿孔/伤口开裂综合症;出血;高血压危象;肾病综合征;充血性心力衰竭。处理主要有专业医务人员进行。5、耐药问题靶向药物TKI原发耐药和KRAS突变相关,获得性耐药和EGFR激酶区第二位点突变、其他激酶扩增、NSCLC向小细胞肺癌的组织学转化以及上皮间充质转化相关。如果发生耐药则考虑采用化疗。6、针对不良反应的中医药治疗。根据对患者应用靶向药物的长期观察和随访,我认为,靶向药物的不良反应中医药治疗辨证治疗应为血热、湿热为主,日久常兼夹脾虚、阴虚。治疗上采用中医药综合治疗,对皮疹和腹泻等不良反应取得了良好的效果。

靶向治疗因其能精准杀伤癌细胞,而且毒副作用小,已成为肺癌治疗的重要手段。目前国内已有多个肺癌靶向药物上市。那么,这些靶向药物的适应症是什么?有哪些不良反应?效果如何?怎样使用?针对患者及家属的疑问,我们对目前国内已上市的靶向药物进行整理。一、表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKI药物对非小细胞肺癌患者来说并不陌生,目前我国已上市的EGFR-TKI药物有易瑞沙、特罗凯、凯美纳、吉泰瑞、泰瑞沙这五种,并且部分药品已有相应的仿制药获批上市。这些药物主要适用于EGFR突变阳性的NSCLC患者,因此,在EGFR-TKI药物使用之前必须检测EGFR基因突变状态。药品名称适应症不良反应易瑞沙EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗结膜炎、间质性肺病特罗凯EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗间质性肺病、转氨酶升高、睫毛生长异常凯美纳EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗皮疹、腹泻和转氨酶升高吉泰瑞用于既往未接受过EGFR-TKI治疗的、具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者肾损伤、QT间期延长泰瑞沙用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗皮肤红疹、指甲变色及腹泻在中国,约50%的NSCLC患者携带EGFR突变,也就是说通过基因检测EGFR,有一半的患者能接受EGFR-TKI治疗。而且目前我国已上市的EGFR-TKI药物囊括了第一到第三代的EGFR-TKI,通过EGFR基因突变监测,给予不同的EGFR-TKI药物可显著延长患者的生存期。二、Met/ALK/ROS1多靶点蛋白激酶抑制剂克唑替尼是Met/ALK/ROS1多靶点蛋白激酶抑制剂典型代表,而且也是目前我国唯一获得CFDA批准上市的该类药物,用于经CFDA批准的检测方法确定的ALK阳性和ROS1阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。由此可见,克唑替尼治疗之前进行ALK基因融合和ROS1基因融合检测至关重要。药品名称适应症不良反应赛可瑞用于ALK阳性或ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗视觉异常、肝毒性、外周神经病变、肺炎、QT间期延长ALK融合基因和ROS1融合基因是非小细胞肺癌中多见的基因变异类型,在NSCLC中的发生率分别为3-11%和2-4%,多发生于年轻、非吸烟的腺癌患者。三、血管生成抑制剂血管生成在肿瘤生长、增殖和转移的过程中发挥着不可或缺的作用。血管生成抑制剂就是通过抑制如血管内皮生长因子等影响新生血管生成的主要因子从而达到抑制肿瘤的效果。贝伐单抗作为抗VEGF单克隆抗体,针对VEGF和VEGFR的靶向治疗,可有效改善非小细胞肺癌患者化疗后的整体生存期。药品名称适应症不良反应安维汀联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC的一线治疗。头痛、乏力、低热和皮疹等值得一提的是,VEGF在小细胞肺癌和非小细胞肺癌中均有表达,因此,该靶向药物的临床应用无需进行VEGF检测。四、三类靶向药物,三个检测靶点综上所述,目前国内已上市的肺癌靶向药物可以分为三大类,其中蛋白激酶抑制剂类药物在临床应用中需要结合基因检测进行确诊,检测的项目包含:EGFR基因突变、ALK基因融合和ROS1基因融合。目前这三个基因的检测已有经过严格验证获得监管部门批准上市的检测试剂盒,而且还有三基因联合检测试剂盒获批上市,实现了肺癌靶向治疗的快速诊断,快速治疗。因此,在肺癌患者治疗之前,检测这三个基因的突变状态成了常态。此外,我国药品的上市需要经过国家食品药品监督管理总局的审批,只有经一系列临床研究证实安全、有效的药品才能获批上市。因此,肺癌患者选择靶向药物治疗时,首先通过EGFR、ALK、ROS1三基因联合检测筛选我国已获批上市的药物进行治疗,在已上市药物治疗无效的情况下,再寻求入组合适的临床研究,获取可能的治疗机会

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