金沙澳门官网dkk:枸椽酸托瑞米芬片

作者: 医学科学  发布:2019-12-01

通用名称:枸橼酸托瑞米芬片

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商品名称:法乐通

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英文名称:Toremifene Citrate Tablets

绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。

汉语拼音:Juyuansuantuoruimifen Pian

健康知识

本品主要成份为枸橼酸托瑞米芬。

通用名:枸椽酸托瑞米芬片英文名:Toremifene Citrate Tablets汉语拼音:Juyuansuan Tuoruimifen Pian剂型:片剂枸椽酸托瑞米芬。化学名称:-4-氯-1,2-二苯基-1-{4-[2-乙氧基]-苯基}-1-丁烯枸椽酸盐。化学结构式:分子式:C26H28ClNO?C6H8O7分子量:598.10本品为白色或类白色片。本品为他莫昔芬衍生物。可与雌激素受体结合,产生雌激素样作用抗激素作用或同时产生两种作用,产生其中哪种作用主要与其疗程长短动物种类性别靶器官及所选择的疗效评价终点不同有关。通常,他莫昔芬衍生物对大鼠和人主要产生抗雌激素作用,对小鼠主要产生雌激素样作用。本品可抑制二甲基苯并蒽诱发的大鼠乳腺肿瘤。本品的抗乳腺癌作用主要与其抗雌激素作用有关。本品通过与雌激素竞争肿瘤中的结合位点,阻断雌激素对肿瘤生长的刺激作用。本品可降低雌二醇诱发的一些绝经后妇女的阴道角化指数,表明可产生抗雌激素作用,也可减少促性腺激素(促卵泡激素和促黄体激素)的血清浓度,所以又具有雌激素样作用。毒理研究:遗传毒性:本品在Ames试验中未表现致突变作用,但在体外可诱发人淋巴MCL-5细胞的染色体畸变和微核生成,在体内可诱发大鼠肝细胞染色体畸变,表明本品有诱裂变作用。生殖毒性:妊娠妇女给予本品可能导致胎儿损害。大鼠器官形成期给药,结果出现胚胎毒性和胎仔毒性,家兔试验中也观察到这些毒性。结果还表明,本品可通过胎盘并在啮齿动物胎仔内蓄积。在动物生殖毒性试验中,本品雌雄大鼠的剂量分别为0.14和≥25.0mg/kg时,使大鼠的生育力和受孕力受损。在上述剂量下,本品使雄鼠的精子数减少,生育率和妊娠率下降,精囊和前列腺萎缩,雌鼠的生育力和生殖指数显著下降,着床前和着床后死胎增加,幼仔的生育指数下降。另外,本品可抑制受精卵着床诱发流产使围产期胎儿存活率下降。若妊娠期间应用本品,或本品给药期间发现怀孕,应告知患者本品对胎儿的潜在危害性。应劝告有生育可能的妇女避免怀孕。本品可通过大鼠乳汁分泌,但尚不清楚是否通过人乳汁分泌。致癌性:大鼠给予本品2年,剂量为0.12-12mg/kg/天,结果未显示出致癌作用。小鼠同样给药2年,1.0-30mg/kg/天,结果,卵巢睾丸肿瘤骨瘤和骨肉瘤的发生率增加。由于雌激素对小鼠的不同作用和本品对小鼠主要产生雌激素样作用,所以上述发现是否具有临床意义尚不清楚。对小鼠具有雌激素样作用的其他抗雌激素药物,也观察到小鼠卵巢和睾丸肿瘤的发生率增加。猴给药52周,出现子宫内膜增生。

本品为白色或灰白色片剂。

吸收:本品口服给药后吸收迅速,药后3小时左右血清浓度达峰时间延迟1.5-2小时。食物对本品的吸收程度无影响,但使血药浓度达峰时间延迟1.5-2小时。本品的分布半衰期平均为4小时消除半衰期平均为5天。每日口服本品11-680mg时的血清动力学呈线性,如服用本品60mg/天,达稳态时的平均浓度为0.9μg/ml(0.6-1.3μg/ml)。代谢:本品可经细胞色素P450依赖的多功能肝氧化酶在人体中广泛代谢,主要代谢途径为N-去甲基,主要通过CYP3A形成N-去甲基代谢物,本品在人血清中的主要代谢物N-去甲基代谢物的平均半衰期为11天,它达稳态时的浓度约为原形药的2倍。在人血清检测到的其他代谢物有脱氨基羟化代谢物4-羟化代谢物和N,N-去甲基代谢物。排泄:本品主要以代谢物的形式经粪便消除,可观察到肝肠循环,约10%的剂量以代谢物的形式经尿排泄。血清蛋白结合率:本品主要与白蛋白结合,血清蛋白结合率

药理作用:枸橼酸托瑞米芬是一种非类固醇类三苯乙烯衍生物,与同类其他药物例如三苯氧胺和克罗米芬相比,枸橼酸托瑞米芬与雌激素受体结合,可产生雌激素样或抗雌激素作用,或同时产生两种作用,这主要依赖疗程长短、动物种类、性别和靶器官的不同而定。一般来说,非类固醇类三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表现为抗雌激素作用,在小鼠身上表现为雌激素样作用。绝经后乳癌患者应用托瑞米芬后引致血清总胆固醇和低密度脂蛋白中度下降。枸橼酸托瑞米芬与雌激素竞争性地与乳腺癌细胞浆内雌激素受体相结合,阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖。一些试验性肿瘤应用大剂量枸橼酸托瑞米芬,显示出枸橼酸托瑞米芬有非雌激素依赖的抗肿瘤作用。枸橼酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,还可能有其它抗癌机制(改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞动力学周期)。

毒理研究:枸橼酸托瑞米芬的急性毒性低,小鼠和大鼠的LD50超过2000毫克/公斤。重复。的毒性研究表明致大鼠死亡原因是胃扩张。在急性和慢性的毒性研究中,大多数的发现是与枸橼酸托瑞米芬的激素样作用有关。而其它的发现无毒理学意义。枸橼酸托瑞米芬在大鼠身上未表现出任何致基因毒性,也未发现致癌作用。而雌激素可诱发小鼠卵巢和睾丸肿瘤,以及骨肥大和骨肉瘤。枸橼酸托瑞米芬在小鼠具有动物种类特殊的雌激素样作用并且引起同样的肿瘤。这些发现对枸橼酸托瑞米芬应用在人的安全性意义不大,因为枸橼酸托瑞米芬在人主要作用是抗雌激素。

a)一般特性:枸橼酸托瑞米芬口服后被迅速吸收。3小时(介于2 - 5小时) 内血清达峰浓度。进食对吸收无影响但会使峰浓度延迟1.5 - 2小时出现。进食引起的变化无临床意义。血清浓度曲线可用两动相方程式来描述。第一相半衰期为4小时,第二相半衰期为5天。由于缺少静脉给药的研究,体内基本分布数据(全身清除率CL及分布容积V)无法估计。枸橼酸托瑞米芬与血清蛋白 大量结合。每日口服枸橼酸托瑞米芬剂量在11-680毫克内,血清枸橼酸托瑞米芬药物动力学呈直线性动力。推荐剂量每日60毫克稳态血清浓度的平均枸橼酸托瑞米芬浓度为0.9 (介于0.6 - 1.3) 微克/毫升。枸橼酸托瑞米芬被广泛代谢。人血清中主要代谢产物为N-去甲基托瑞米芬,平均半衰期为11日。其稳态浓度是原化合物的二倍。具有相似的抗雌激素作用,但不如原化合物抗肿瘤作用强。其与血清蛋白结合比托瑞米芬更为广泛(>99.9%)。血清中检测出三种次要代谢物: 去氨氢氧化托瑞米芬、4-氢氧化托瑞米芬、和N、N-二去甲基托瑞米芬。理论上这些代谢物都具有激素作用,但在枸橼酸托瑞米芬治疗过程中产出的浓度太低,因而不具有重要生物作用。枸橼酸托瑞米芬主要以代谢物从粪便中排出。可有肝肠循环。口服量约10%以代谢物的形式从尿中排泄。由于排泄缓慢,故血清中的稳态浓度要4至6周才可达到。

b)患者特点:用推荐剂量每日60毫克时,临床疗效与血清浓度无正面关系。关于多种样式代谢无相关数据。枸橼酸托瑞米芬在人体中代谢所需酶系为细胞色素P450依赖肝复合氧化酶。主要代谢途经,N-去甲基化,的重要媒介为CYP3A。一项关于枸橼酸托瑞米芬药物动力学的开放性研究,将患者分成四平行组:正常人组、肝功能损害组(中位AST 57U/L、中位ALT 76U/L、中位r-GT 329U/L)或肝功能激活组(中位AST 25U/L、中位ALT 30U/L、中位r-GT 91U/L -这组患者用抗癫痫药治疗)和肾功能损害组(Cr 176μmol/L)。研究结果托瑞米芬药代动力学在肾功能损害组比正常人组中无明显变化。肝功能激活组托瑞米芬及其代谢物则排泄明显增加,而肝功能损害组则下降。

适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。

推荐剂量为每日一次,每次片。肾功能不全患者: 不需调整剂量。肝功能损害者: 应谨慎服用托瑞米芬。

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