多发性骨髓瘤的症状 多发性骨髓瘤的症状,多发

作者: 医学科学  发布:2019-11-16

③M成分:血清IgG>3.5g/dl或IgA>2.0g/d1,尿本-周蛋白>1g/24h。

广泛性骨质疏松和溶骨性病变是MM的另一重要特征,其中以颅骨穿孔样溶骨病变和胸腰椎压缩性骨折最具代表性。但骨质疏松和骨质破坏也可见于其他疾病,而且MM患者并非都具有上述典型骨质改变。因此,不能仅仅根据有无广泛性骨质疏松和溶骨性病变肯定或排除MM的诊断,而需结合有无其他2项诊断标准作出判断。

②M成分存在但水平低于上述水平。

起病缓慢,部分患者可长期无症状,但血清蛋白电泳发现有单克隆经过免疫球蛋白峰,或尿中轻链阳性,称之为“骨髓瘤前期”,此期可长达3~5年.主要临床表现分为以下两类:

MM的多种多样的临床表现是由于恶变克隆浆细胞无节制地增生、浸润及其分泌的大量单克隆免疫球蛋白所引起:瘤细胞在原发部位骨髓的过度增生,导致骨髓造血功能抑制;瘤细胞广泛浸润可累及淋巴结、脾脏、肝脏、呼吸道及其他部位,引起受累组织器官的功能障碍:瘤细胞分泌的一些因子引起溶骨性病变及相关的症状;瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白出现于血中引起血液黏度增高及凝血因子功能障碍,而过量轻链自肾脏排泄引起肾脏损害,轻链沉积于组织器官造成淀粉样变性损害,而同时正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制,使机体免疫力减低,易招致继发感染。

IgA型:其单克隆免疫球蛋白的重链是α链,轻链是κ链或λ链。IgA型约占MM的15%~20%。除具有MM的一般表现外,尚有骨髓瘤细胞呈火焰状、IgA易聚集成多聚体而引起高黏滞血症、易有高钙血症和高胆固醇血症等特点。在血清蛋白电泳上,单克隆IgA所形成的M成分常处于α2区而非γ区。

化疗失败的原因

IgG型:其单克隆免疫球蛋白的重链是γ链,轻链是κ链或λ链。IgG型是最常见的MM亚型,约占MM的50%左右。此型具有MM的典型临床表现。此外,正常免疫球蛋白减少在此型尤为显著,继发感染更为常见。

①骨髓中浆细胞增多。

8.神经系统损害 瘤细胞浸润、瘤块压迫、高钙血症、高黏滞综合征、淀粉样变性以及病理性骨折造成的机械性压迫,均可成为引起神经系统病变和症状的原因。神经系统症状多种多样,既可表现为周围神经病和神经根综合征,也可表现为中枢神经系统症状。胸椎、腰椎的压缩性病理性骨折可造成截瘫。北京协和医院125例中12例有神经系统病变,周围神经病变3例、神经根损害3例、颅内损害2例、脊髓受压而致截瘫4例。

以上资料仅供参考,详情请询医生。

与M蛋白有关的临床表现 有以下各种表现:①尿蛋白,约40~70%骨髓瘤患者,尿中出现Ig的轻链,称之为本斯·琼斯氏蛋白,系由于瘤细胞合成的Ig分子中轻链多于重链,轻链分子小,可自肾小球滤过而出现在尿中,轻链量少时不易检出,以浓缩尿作电泳则阳性率高。②血沉增速,第 小时增快至100mm以上。③出血倾向,血小板减少以及M蛋白引起的血流滞缓、血管壁损害、血小板与凝血因子功能的障碍,患者常有出血倾向,表治疗现为粘膜渗血、皮肤紫癜,晚期可有内脏或颅内出血,造成严重后果。④肾功能衰竭,由于轻链在肾小管的沉积,高钙血症与高尿酸血症使肾小管重吸收的功能遭受损害,瘤细胞对肾的浸润等原因,国内慢性肾功能不全是本病显著的特征之一成为。病程晚期,尿毒症可成为多种致死的原因。⑤易受感染,正常Ig含量的减低常导致等奖免疫功能障碍。患者常有反复感染,以肺部和尿路感染较为多见。⑥高粘滞度综合征,大量单克隆Ig提高血液粘滞度,使血流迟缓,引起微循环障碍,视网膜、脑、肾等器官尤易受到损伤,引起头晕、视力障碍、手足麻木等症状,严重影响大脑功能时可导致昏迷。本综合征多见于 IgM型骨髓瘤和巨球蛋白血症。⑦雷诺氏现象,部分患者的单克隆Ig是冷沉淀球蛋白,遇冷时球蛋白凝集沉淀,引起微循环障碍,出现手足紫绀、冰冷、麻木或疼痛等现象,遇热后症状缓解。⑧淀粉样变性,少数患者伴发淀粉样变性,淀粉样物质广泛沉积于组织、器官和肿瘤中,引起周围神经、肾、心、肝、脾的病变 导致肝、脾肿大,关节疼痛,神经功能异常等临床表现。

8.预防感染 本病以呼吸道感染和肺炎为多见,其次是泌尿道感染,故应保持病室清洁空气,温湿度适宜,避免受凉和防止交叉感染,协助病人经常更换体位,及时排痰;鼓励水化利尿。

在上述分期标准中,Durie和Salmon分期标准在临床实践中应用最早、最广,而且行之有效,故目前国内多采用Durie和Salmon分期标准,但应同时参考β2-微球蛋白水平作为分期标准。

2.贫血及出血倾向 贫血是本病另一常见临床表现。据北京协和医院125例分析,绝大多数患者都在病程中出现程度不一的贫血,其中部分患者是以贫血症状为主诉而就诊。贫血程度不一,一般病程早期较轻、晚期较重,血红蛋白可降到<50g/L。造成贫血的主要原因是骨髓中瘤细胞恶性增生、浸润,排挤了造血组织,影响了造血功能。此外,肾功不全、反复感染、营养不良等因素也会造成或加重贫血。

3.分型 应用血清蛋白电泳、免疫电泳、轻链定量方法,可确定骨髓瘤细胞是否分泌单克隆免疫球蛋白以及所分泌的单克隆免疫球蛋白的类型。根据骨髓瘤细胞是否分泌和分泌的单克隆免疫球蛋白类型的不同,可将多发性骨髓瘤分为下述8个类型:

溶骨性病变是MM的重要特征之一。目前认为,溶骨性病变主要并非由瘤细胞直接侵蚀骨质引起。而是由瘤细胞分泌一些因子激活破骨细胞所致,这些因子包括IL-1、淋巴细胞毒素、肿瘤坏死因子以及破骨细胞激活因子,OAF的活性需经IL-1、淋巴细胞毒素、TNF介导。这些因子能够激活破骨细胞,导致骨质疏松、骨质破坏。另有研究指出,6号染色体长臂缺失可促使TNF、OAF增多,加重溶骨性病变。干扰素γ和肾上腺皮质激素则可抑制这些因子的产生。

10.肝脾肿大及其他 瘤细胞浸润、淀粉样变性导致肝脾肿大。肝大见于半数以上患者,脾大见于约20%患者,一般为肝、脾轻度肿大。淋巴结一般不肿大。少数患者可有关节疼痛,甚至出现关节肿胀、类风湿样结节,系骨关节发生淀粉样变性的表现。皮肤损害如瘙痒、红斑、坏疽样脓皮病、多毛仅见于少数患者。个别患者有黄瘤病,据认为是单克隆免疫球蛋白与脂蛋白结合的结果。

世界卫生组织于2001年组织有关专家在审阅、参考已有的各家多发性骨髓瘤诊断标准之后,制定了多发性骨髓瘤的诊断标准。

③有溶骨性病变。

符合上述3项或符合或项,即可诊断为MM。但是诊断IgM型MM时,除符合项外,尚需具备典型的MM临床表现和多部位溶骨性病变。只具有项者属不分泌型MM,需进一步鉴别属不合成型抑或合成而不分泌型。对仅有项者(尤其骨髓中无原浆、幼浆细胞者),须除外反应性浆细胞增多和意义未明单克隆免疫球蛋白血症。

因为MM的分型既和MM的临床诊断有关,也和MM的治疗及预后有关,故当确定MM诊断后,也应明确其分型。

IgA型:其单克隆免疫球蛋白的重链是α链,轻链是κ链或λ链。IgA型约占MM的15%~20%。除具有MM的一般表现外,尚有骨髓瘤细胞呈火焰状、IgA易聚集成多聚体而引起高黏滞血症、易有高钙血症和高胆固醇血症等特点。在血清蛋白电泳上,单克隆IgA所形成的M成分常处于α2区而非γ区。

4.临床分期 临床分期反映病程的早晚,而MM病程的早晚主要取决于患者体内骨髓瘤细胞的总数量。当瘤细胞数量有限时不引起临床症状,患者可无察觉,称临床前期。此期一般为1~2年,少数病例的临床前期可长达4~5年或更长时间。当瘤细胞总数量≥1×1011时,开始出现临床症状。随着瘤细胞数量增加,病情逐渐加重。当瘤细胞数量增至相当大时将导致死亡。

2.意义未明单克隆免疫球蛋白血症MGUS MGUS和MM同为老年性疾患,且都有单克隆免疫球蛋白增多,两者有相似之处,易于混淆。但是,MGUS不需治疗,仅需随诊观察,而MM为恶性肿瘤,应接受治疗,且预后不良,故需注意两者的鉴别。

①骨髓中浆细胞增多。

骨髓瘤细胞形态呈多样性。分化良好者与正常成熟浆细胞形态相似,分化不良者呈典型骨髓瘤细胞形态,而多数瘤细胞形态似幼浆细胞或浆母细胞形态。同一患者的骨髓中可出现形态不一的骨髓瘤细胞。典型骨髓瘤细胞较成熟浆细胞大,直径为30~50μm细胞外形不规则,可有伪足,胞质蓝染,核旁空晕消失或不明显,胞质中可见泡壁含核糖核酸、泡内含中性核蛋白的空泡,也可见到含本-周蛋白的类棒状小体,以及外层含免疫球蛋白,而内含糖蛋白的拉塞尔小体,核较大,核染色质细致,有一或两个核仁。少数瘤细胞具有双核或多核,但核分裂并不常见。IgA型骨髓瘤细胞胞质经瑞特染色可呈火焰状,此因嗜碱性糖蛋白被嗜酸性糖蛋白取代的缘故。据观察,瘤细胞形态近似成熟浆细胞者病程进展较慢,瘤细胞形态呈分化不良者病程进展较快。

关于单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链的检测,仅仅依赖血清蛋白电泳是不够的。因为轻链分子量远小于白蛋白,在血清蛋白电泳上泳动速度快于白蛋白而逸出电泳胶外故不会出现“M”带。IgD和IgE在血清中含量极少,即使血清中存在有增多的单克隆IgD或IgE,也难于在电泳胶上形成明显的“M”带。但若作血清免疫电泳以及血和尿轻链定量,就可检测出血清中含量较少的单克隆IgD或IgE并可确定有无单克隆轻链的存在。此外,血清蛋白电泳不能鉴别单克隆免疫球蛋白的类型,而免疫电泳可以明确单克隆免疫球蛋白和其轻链的类型。因此,要确定有无单克隆免疫球蛋白或其轻链的存在,并明确其类型,必须同时进行血清蛋白电泳、免疫电泳、血和尿免疫球蛋白轻链定量3项检查。应该指出,既往检测尿中轻链的加热法因特异性和敏感性较差,已被尿轻链定量法取代。

至于造血前体细胞发生恶变的机制,目前尚未完全阐明。有众多证据表明MM的发生与癌基因有关。对诱导产生的小鼠浆细胞瘤的研究发现,90%鼠发生染色体易位,而断裂点几乎都出现在癌基因C-MYC区,形成重组C-MYC并得到表达,提示鼠浆细胞瘤与C-MYC有关。在MM患者中已发现有C-MYC基因重排、突变及mRNA水平升高。癌基因N-RAS或K-RAS突变见于27%初诊MM病例及46%治疗后MM病例。N-RAS突变可导致瘤细胞缺失IL-6条件下,被其他造血因子激活而增殖并减少凋亡。P21的高水平见于部分MM患者,P2l是癌基因H-RAS的产物,表明部分MM患者有癌基因H-RAS的高表达。在动物试验中,将点突变激活的H-RAS基因植入经EB病毒感染的人B细胞,结果导致B细胞转化为恶性浆细胞,表现出能在半固体培养基上生长,以及使裸鼠生长肿瘤并分泌大量IgM等恶性浆细胞特征。对MM的染色体研究,虽未发现具有标记性的染色体异常,但已肯定出现在MM的一些染色体异常并非是随机性的,其中1,14号染色体重排最为常见。其次3,5,7,9,11号染色体的三体性和8,13号染色体的单体性,以及6号染色体长臂缺失。也较多见于MM。已有研究证明6号染色体长臂缺失与破骨细胞激活因子(osteoclast activating factor OAF)及肿瘤坏死因子生成增多有关,7号染色体异常与多药耐药基因表达有关,8号染色体异常与C-MYC癌基因激活有关。因此,目前一般认为,放射线、化学物质、病毒感染等因素可能引起基因突变或染色体易位,激活癌基因,如点突变激活H-RAS和基因重排,激活C-MYC,导致肿瘤发生。关于染色体异常与癌基因的激活,以及癌基因激活与MM发病之间关系的研究目前正在深入研究之中。

除骨痛、病理骨折外,还可出现骨骼肿物,瘤细胞自骨髓向外浸润,侵及骨皮质、骨膜及邻近组织,形成肿块。在多发性骨髓瘤,这种骨骼肿块常为多发性,常见部位是胸肋骨、锁骨、头颅骨、鼻骨、下颌骨及其他部位。与孤立性浆细胞瘤不同的是,其病变不仅是多发的,而且骨髓早已受侵犯,并有大量单克隆免疫球蛋白的分泌。

反应性浆细胞增多症本身不引起临床症状:其临床表现取决于原发病,故无贫血、骨痛、骨质破坏、低白蛋白血症、正常免疫球蛋白减少、高钙血症、高黏滞综合征等MM的相关临床表现。

临床表现

实验室检查对MM的诊断、分型、临床分期及预后判断都有重要意义。

无其他原因的溶骨性病变或广泛性骨质疏松。

6.疼痛护理 随着病情进展,骨痛症状难以缓解,骨痛程度轻重不一,主要发生于富含红骨髓的骨骼,如肋骨、胸骨等。神经根可因受压而出现神经痛。要关心体贴病人,尽量减轻病人痛苦。尤其对病人因身体活动时引起的疼痛,应密切观察,细心护理。按医嘱给予适量的镇静止痛药,必要时可给予杜冷丁、吗啡等镇痛药。也可进行局部放射治疗,以减轻症状。神经性疼痛的病人可给予相应的局部封闭或理疗。

②M成分存在但水平低于上述水平。

1.反应性浆细胞增多症 因此,多种病原体、抗原、机体免疫功能紊乱(舍格伦综合征、类风湿性关节炎等)均可引起反应性浆细胞增多和免疫球蛋白水平增高,需与多发性骨髓瘤鉴别。鉴别要点如下:

近年来的研究发现,血清β2-微球蛋白水平与瘤细胞量及预后有关。β2-微球蛋白是Ⅰ类主要组织相容性抗原轻链的组成部分,骨髓瘤细胞也分泌β2-微球蛋白,因此,β2-微球蛋白水平与骨髓瘤细胞总量有关。由于β2-微球蛋白分子量小,主要由肾脏排出和重吸收,故依据β2-微球蛋白水平判断体内肿瘤量时,应排除肾功能不全等因素。此外,近年来研究还发现骨质破坏的有无和破坏程度与体内肿瘤量无显著相关性,故Alexanian和Dimopoulos于1995年提出了新的多发性骨髓瘤肿瘤量分级标准。

4.对肢体活动 不便的老年卧床病人,应定时协助翻身,动作要轻柔,以免造成骨折。受压处皮肤应给予温热毛巾按摩或理疗,保持床铺干燥平整,防止褥疮发生。

①骨髓中浆细胞增多。

10.肝脾肿大及其他 瘤细胞浸润、淀粉样变性导致肝脾肿大。肝大见于半数以上患者,脾大见于约20%患者,一般为肝、脾轻度肿大。淋巴结一般不肿大。少数患者可有关节疼痛,甚至出现关节肿胀、类风湿样结节,系骨关节发生淀粉样变性的表现。皮肤损害如瘙痒、红斑、坏疽样脓皮病、多毛仅见于少数患者。个别患者有黄瘤病,据认为是单克隆免疫球蛋白与脂蛋白结合的结果。

1.骨痛 骨痛是本病的主要症状之一。疼痛程度轻重不一,早期常是轻度的、暂时的,随着病程进展可以变为持续而严重。疼痛剧烈或突然加剧,常提示发生了病理性骨折。据北京协和医院125例MM首发症状分析,80例以骨痛为主诉,骨痛部位以腰骶部最常见,其次为胸肋骨,四肢长骨较少,少数患者有肩关节或四肢关节痛。绝大多数患者在全病程中都会有不同程度的骨痛症状,但确有少数患者始终无骨痛。

① 抑制骨髓过度增生食疗方 桃花鱼片:青鱼肉适量,桃仁酥10g。鱼肉切丝,共炒熟即可。适用于各型多发性骨髓瘤。

瘤细胞数量的测定既可用直接测定法,也可用间接推算法。直接测定法是先用放射免疫法测出体内单克隆免疫球蛋白的合成率和分解率,再用组织培养法测出单个瘤细胞的免疫球蛋白合成率,即可推算出患者体内的瘤细胞总数。此法虽直接、准确,但很难应用于临床实践。间接推算法是根据患者体内瘤细胞总数量与血清单克隆免疫球蛋白的水平、尿中单克隆轻链水平、血红蛋白水平、骨质破坏程度、血钙水平密切相关,测定上述有关指标,即可间接推算出瘤细胞总数,判断患者病期的早晚。此法简单、易行,故广泛应用于临床实践。Durie和Salmon。根据间接推算法原则。

3.血清异常单克隆免疫球蛋白 异常单克隆免疫球蛋白增多引起的高球蛋白血症是本病的重要特征之一。血清清蛋白减少或正常,A/G比例常倒置。异常单克隆免疫球蛋白大量增多的同时,正常免疫球蛋白常明显减少。检测血清异常单克隆免疫球蛋白的方法有下述几种:

双克隆或多克隆型:此型少见,仅占MM的1%以下。双克隆常为单克隆IgM联合单克隆IgG,或单克隆IgM联合单克隆IgA,双克隆免疫球蛋白的轻链多属于同一类型,偶为两种轻链即κ链和λ链。双克隆轻链型MM(即单克隆κ链联合单克隆λ链)虽有病例报告,但属罕见。多克隆型MM罕见。双克隆免疫球蛋白既可来自单一克隆浆细胞的分泌,也可来自两个克隆浆细胞的分泌。

7.淀粉样变性 引起相应的临床表现,包括舌肥大、腮腺肿大、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻、外周神经病、肝脾肿大等。

MM是原发于骨髓的恶性肿瘤,因此在骨髓中发现骨髓瘤细胞是诊断MM的基本必备条件。骨髓瘤细胞是恶变的浆细胞,在形态上不同于正常成熟的浆细胞,而与原始或幼稚浆细胞相似。骨髓中正常成熟浆细胞增多见于多种疾病,但出现骨髓瘤细胞则仅见于MM。因此,不能仅仅依据骨髓中浆细胞增多作为诊断MM的依据,而必须找到骨髓瘤细胞方可作为诊断依据。

出血倾向在本病也不少见。北京协和医院125例中8例是以出血为首发症状而就医,而在病程中出现出血倾向者可达10%~25%。出血程度一般不严重,多表现为黏膜渗血和皮肤紫癜,常见部位为鼻腔、牙龈、皮肤,晚期可能发生内脏出血及颅内出血。导致出血的原因是血小板减少和凝血障碍。血小板减少是因骨髓造血功能受抑,凝血障碍则因大量单克隆免疫球蛋白覆盖于血小板表面及凝血因子(纤维蛋白原,凝血酶原,因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等)表面,影响其功能,造成凝血障碍。免疫球蛋白异常增多使血液黏度增加,血流缓慢不畅,损害毛细血管,也可造成或加重出血。

④正常免疫球蛋白减少50%以上:IgG 600mg/dl,IgA 100mg/dl,IgM 50mg/dl。

2.骨髓象 骨髓瘤细胞的出现是MM的主要特征。瘤细胞数量多少不等,一般都占有核细胞5%以上,多者可达80%~95%以上。骨髓一般呈增生性骨髓象,各系统比例与瘤细胞数量有关,当瘤细胞所占比例较小时,粒细胞和红细胞系比例可大致正常,巨核细胞数也可在正常范围;当瘤细胞数量较多,所占比例较大时,粒细胞系、红细胞系及巨核细胞均可明显减少。值得提出的是,在部分患者,特别在病程早期,骨髓瘤细胞可呈灶性分布,单个部位骨髓穿刺不一定检出骨髓瘤细胞,此时应作多部位骨髓穿刺或骨髓活检,方可发现瘤细胞。瘤细胞易位于涂片尾部,应注意检查涂片尾部。

③M成分:血清IgG 3.5g/dl或IgA 2.0g/d1,尿本-周蛋白 1g/24h。

1.WHO诊断MM的标准

1.WHO诊断MM的标准

双克隆或多克隆型:此型少见,仅占MM的1%以下。双克隆常为单克隆IgM联合单克隆IgG,或单克隆IgM联合单克隆IgA,双克隆免疫球蛋白的轻链多属于同一类型,偶为两种轻链即κ链和λ链。双克隆轻链型MM(即单克隆κ链联合单克隆λ链)虽有病例报告,但属罕见。多克隆型MM罕见。双克隆免疫球蛋白既可来自单一克隆浆细胞的分泌,也可来自两个克隆浆细胞的分泌。

2.贫血及出血倾向 贫血是本病另一常见临床表现。据北京协和医院125例分析,绝大多数患者都在病程中出现程度不一的贫血,其中部分患者是以贫血症状为主诉而就诊。贫血程度不一,一般病程早期较轻、晚期较重,血红蛋白可降到 50g/L。造成贫血的主要原因是骨髓中瘤细胞恶性增生、浸润,排挤了造血组织,影响了造血功能。此外,肾功不全、反复感染、营养不良等因素也会造成或加重贫血。

轻链型:其单克隆免疫球蛋白是单克隆κ链或单克隆λ链,而重链缺如。此型约占MM的15%~20%。由于轻链的分子量仅23000,远小于血清白蛋白,故在血清蛋白电泳上不出现M成分,必须应用免疫电泳和轻链定量测定,方可发现患者血和尿中存在大量单克隆轻链。此型瘤细胞常分化较差,增殖迅速,骨骼破坏多见,肾功能损害较重。

高黏滞综合征的发生既与血中免疫球蛋白浓度有关,也与免疫球蛋白类型有关。当血液黏度超过正常3倍以上、血中单克隆免疫球蛋白浓度超过30g/L时,易发生高黏滞综合征。在各种免疫球蛋白类型中,IgM相对分子质量大、形状不对称,并有聚集倾向,故最易引起高黏滞综合征。其次,IgA和IgG3易形成多聚体,故也较易引起高黏滞综合征。

IgE型:其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链,轻链是κ链或λ链。此型罕见,至今国际上仅有数例报告,国内尚未见有报告。据国外报告,此型患者血清中单克隆IgE可高达45~60g/L,轻链多为λ链,溶骨性病变少见,但外周血中浆细胞增多,可呈现浆细胞白血病的征象。

4.肾脏损害 肾脏病变是本病比较常见而又具特征性的临床表现。由于异常单克隆免疫球蛋白过量生成和重链与轻链的合成失去平衡,过多的轻链生成,相对分子质量仅有23000的轻链可自肾小球滤过,被肾小管重吸收,过多的轻链重吸收造成肾小管损害。此外,高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、淀粉样变性及肿瘤细胞浸润,均可造成肾脏损害。患者可有蛋白尿、本-周(Bence- Jones)蛋白尿、镜下血尿,易被误诊为“肾炎”。最终发展为肾功能不全。肾功能衰竭是MM的致死原因之一。在大多数情况下,肾功能衰竭是慢性、渐进性的,但少数情况下可发生急性肾功能衰竭,主要诱因是高钙血症和脱水,若处理及时得当,这种急性肾功能衰竭还可逆转。

5.口腔护理 肾功能损害的病人,因代谢物积累过多,部分废物进呼吸道排出而产生口臭,影响病人食欲,应做好口腔护理,并给予0.05%洗必泰液和4%碳酸氢钠液交替漱口,预防细菌和真菌感染。

综观国内、国外制定的MM诊断标准,可以归纳为3个方面:①骨髓中浆细胞异常增生,必须强调不仅是浆细胞数量增多,而且必须有骨髓瘤细胞出现。因为反应性浆细胞增多症骨髓中浆细胞可能 10%而达到20%~30%,但不会出现骨髓瘤细胞。②血和尿中出现单克隆免疫球蛋白或其轻链且水平较高。③骨质改变,即弥漫性骨质疏松和多发性溶骨性病变。符合上述3方面的病变或符合第①+②项或第①+③项病变均可诊断为MM。

因为MM的分型既和MM的临床诊断有关,也和MM的治疗及预后有关,故当确定MM诊断后,也应明确其分型。

IgM型:其单克隆免疫球蛋白的重链是μ链,轻链是κ链或λ链。此型少见,仅占MM的1%左右。除具有MM的一般临床表现外,因其分子量较大(分子量950000)且易形成五聚体而使血液黏滞性增高,故易发生高黏滞综合征是其特点。

诊断MM要求具有至少1项主要标准和1项次要标准,或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括①项和②项。病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。

符合上述3项或符合或项,即可诊断为MM。但是诊断IgM型MM时,除符合项外,尚需具备典型的MM临床表现和多部位溶骨性病变。只具有项者属不分泌型MM,需进一步鉴别属不合成型抑或合成而不分泌型。对仅有项者(尤其骨髓中无原浆、幼浆细胞者),须除外反应性浆细胞增多和意义未明单克隆免疫球蛋白血症。

4.肾脏损害 肾脏病变是本病比较常见而又具特征性的临床表现。由于异常单克隆免疫球蛋白过量生成和重链与轻链的合成失去平衡,过多的轻链生成,相对分子质量仅有23000的轻链可自肾小球滤过,被肾小管重吸收,过多的轻链重吸收造成肾小管损害。此外,高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、淀粉样变性及肿瘤细胞浸润,均可造成肾脏损害。患者可有蛋白尿、本-周(Bence- Jones)蛋白尿、镜下血尿,易被误诊为“肾炎”。最终发展为肾功能不全。肾功能衰竭是MM的致死原因之一。在大多数情况下,肾功能衰竭是慢性、渐进性的,但少数情况下可发生急性肾功能衰竭,主要诱因是高钙血症和脱水,若处理及时得当,这种急性肾功能衰竭还可逆转。

5.高钙血症 血钙升高是由于骨质破坏使血钙逸向血中、肾小管对钙外分泌减少及单克隆免疫球蛋白与钙结合的结果。高钙血症的发生率报告不一,欧美国家MM患者在诊断时高钙血症的发生率为10%~30%,当病情进展时可达30%~60%。我国MM患者高钙血症的发生率约为16%,低于西方国家。高钙血症可引起头痛、呕吐、多尿、便秘,重者可致心律失常、昏迷甚至死亡。钙沉积在肾脏造成肾脏损害,重者可引起急性肾功能衰竭,威胁生命,故需紧急处理。

4.高黏滞综合征 在MM患者中发生率为10%,常表现视力下降、意识障碍、中枢神经系统紊乱、心衰等。

次要标准:

多发性骨髓瘤的临床表现多种多样,且多变异型,易与其他疾病混淆,误诊及漏诊发生率较高。因此,制定多发性骨髓瘤的诊断标准有重要的临床意义。多发性骨髓瘤的诊断,需依据对患者的临床症状、体征及有关实验室检查(重点是骨髓象、M成分和骨质病变检查)的结果综合分析。当多发性骨髓瘤的诊断确定之后,为了制定正确的治疗策略,还需进一步明确多发性骨髓瘤的分型和临床分期,并评估其预后因素。

②组织活检证实有浆细胞瘤。

诊断本病的主要依据有:血清蛋白电泳出现M蛋白峰;骨骼X射线检查示多处溶骨性改变;骨髓涂片中找到大量骨髓瘤细胞。若三项中有两项阳性,结合临床表现,即可作出一项诊断。

多发性骨髓瘤的症状 多发性骨髓瘤的症状,多发性骨髓瘤的早期症状,体征多发性骨髓瘤的症状,多发性骨髓瘤的早期症状,体征典型症状: 骨痛 ,出血倾向 ,反复感染 ,肾损害, 肝脾肿大, 瘤细胞浸润, 胸骨压痛 ,头痛 ,溶骨性损害。 临床表现起病缓慢,部分患者可长期无症状,但血清蛋白电泳发现有单克隆经过免疫球蛋白峰,或尿中轻链阳性,称之为“骨髓瘤前期”,此期可长达3~5年.主要临床表现分为以下两类:骨髓瘤细胞对各组织浸润 ①对骨骼的浸润。最常侵犯的骨骼是颅骨、 典型症状: 骨痛 ,出血倾向 ,反复感染 ,肾损害, 肝脾肿大, 瘤细胞浸润, 胸骨压痛 ,头痛 ,溶骨性损害。

骨髓与其它重要器官的功能不全,患者的一般情况太差,不能耐受化疗。

不分泌型:此型约占MM的1%。患者有骨髓中浆细胞增生显著、骨痛、骨质破坏、贫血、正常免疫球蛋白减少、易发生感染等MM的典型临床表现。但血清中无M成分,尿中无单克隆轻链,此型骨髓瘤可用免疫荧光法进一步分为不合成型和不分泌型,前者的瘤细胞不合成免疫球蛋白,后者的瘤细胞虽有单克隆免疫球蛋白合成,但却不能分泌出来。

反应性浆细胞增多症:所分泌的免疫球蛋白属正常多克隆性且水平升高有限(如IgG<30g/L),而MM分泌的免疫球蛋白是单克隆性且水平升高显著(如IgG>30g/L)。

临床实践证实,Durie和Salmon的分期标准有肯定的应用价值。据国外多中心对135名MM患者的研究结果,按Durie和Salmon分期标准划分的Ⅰ期患者中位生存期为48个月,Ⅱ期为32个月,Ⅲ期为20个月。表明临床分期与预后有关。

8.神经系统损害 MM合并神经系统损害的发病率28.6%~40%,包括脊髓压迫、神经根脊髓压迫等。

主要标准:

起病缓慢,部分患者可长期无症状,但血清蛋白电泳发现有单克隆经过免疫球蛋白峰,或尿中轻链阳性,称之为“骨髓瘤前期”,此期可长达3~5年.主要临床表现分为以下两类:

诊断

骨髓瘤中浆细胞增多有限:一般≥3%但<10%且均为正常成熟浆细胞,而MM骨髓浆细胞常>15%且有幼稚浆细胞出现。

2.我国国内MM的诊断标准 我国的血液学家根据国内临床研究结果并参照国外诊断标准而制定。

3.放射性核素 肾图检查可确定肾功能损害程度。

骨髓中浆细胞 15%并有异常浆细胞或组织活检证实为浆细胞瘤。

3.饮食护理 给予高热量、高蛋白、富含维生素、易消化的饮食。肾功能不全的患者,应给予低钠、低蛋白或麦淀粉饮食,以减轻肾脏负担。如有高尿酸血症及高钙血症时,应鼓励病人多饮水,每日尿量保持在2000ml以上,以预防或减轻高钙血症和高尿酸血症。

出血倾向在本病也不少见。北京协和医院125例中8例是以出血为首发症状而就医,而在病程中出现出血倾向者可达10%~25%。出血程度一般不严重,多表现为黏膜渗血和皮肤紫癜,常见部位为鼻腔、牙龈、皮肤,晚期可能发生内脏出血及颅内出血。导致出血的原因是血小板减少和凝血障碍。血小板减少是因骨髓造血功能受抑,凝血障碍则因大量单克隆免疫球蛋白覆盖于血小板表面及凝血因子(纤维蛋白原,凝血酶原,因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等)表面,影响其功能,造成凝血障碍。免疫球蛋白异常增多使血液黏度增加,血流缓慢不畅,损害毛细血管,也可造成或加重出血。

聚合酶链反应:近年来采用PCR技术检测免疫球蛋白重链基因重排作为单克隆B细胞——浆细胞恶性增生的标记,用于本病的诊断及与良性反应性免疫球蛋白增多的鉴别诊断。用上述方法检出单克隆免疫球蛋白后,尚需进行定量,目前多采用速率散射比浊法(rate nephelometry)确定免疫球蛋白浓度。

9.淀粉样变性 免疫球蛋白的轻链与多糖的复合物沉淀于组织器官中即是本病的淀粉样变性。受累的组织器官常较广泛,舌、腮腺、皮肤、心肌、胃肠道、周围神经、肝、脾、肾、肾上腺、肺等均可被累及,可引起舌肥大、腮腺肿大、皮肤肿块或苔藓病、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻或便秘、外周神经病、肝脾肿大、肾功能不全,等等。淀粉样变性的诊断依赖组织活检病理学检查,包括形态学、刚果红染色及免疫荧光检查。欧美国家报告淀粉样变性在MM的发生率为10%~15%,而我国的发生率为1.6%~5.6%。由淀粉样变性损害正中神经引起的“腕管综合征”(carpal tunnel syndrome)在西方国家多见,而国内尚未见有报告。

2.肿瘤方面

血清中出现大量单克隆免疫球蛋白:IgG 35g/L,IgA 20g/L,IgD 2.0g/L,IgE 2.0g/L,IgM 15g/L,或尿中单克隆免疫球蛋白轻链 10g/24h。少数病例可出现双克隆或三克隆性免疫球蛋白。

无其他原因的溶骨性病变或广泛性骨质疏松。

多发性骨髓瘤的临床表现多种多样,且多变异型,易与其他疾病混淆,误诊及漏诊发生率较高。因此,制定多发性骨髓瘤的诊断标准有重要的临床意义。多发性骨髓瘤的诊断,需依据对患者的临床症状、体征及有关实验室检查(重点是骨髓象、M成分和骨质病变检查)的结果综合分析。当多发性骨髓瘤的诊断确定之后,为了制定正确的治疗策略,还需进一步明确多发性骨髓瘤的分型和临床分期,并评估其预后因素。

9.淀粉样变性 免疫球蛋白的轻链与多糖的复合物沉淀于组织器官中即是本病的淀粉样变性。受累的组织器官常较广泛,舌、腮腺、皮肤、心肌、胃肠道、周围神经、肝、脾、肾、肾上腺、肺等均可被累及,可引起舌肥大、腮腺肿大、皮肤肿块或苔藓病、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻或便秘、外周神经病、肝脾肿大、肾功能不全,等等。淀粉样变性的诊断依赖组织活检病理学检查,包括形态学、刚果红染色及免疫荧光检查。欧美国家报告淀粉样变性在MM的发生率为10%~15%,而我国的发生率为1.6%~5.6%。由淀粉样变性损害正中神经引起的“腕管综合征”(carpal tunnel syndrome)在西方国家多见,而国内尚未见有报告。

IgD型:其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链,轻链是κ链或λ链。国外报告此型仅占MM的1%~2%。但国内报告此型约占MM的8%~10%,并不少见。此型除具有MM的一般表现外。尚具有发病年龄相对较年轻、髓外浸润、骨质硬化病变相对多见等特点。

除骨痛、病理骨折外,还可出现骨骼肿物,瘤细胞自骨髓向外浸润,侵及骨皮质、骨膜及邻近组织,形成肿块。在多发性骨髓瘤,这种骨骼肿块常为多发性,常见部位是胸肋骨、锁骨、头颅骨、鼻骨、下颌骨及其他部位。与孤立性浆细胞瘤不同的是,其病变不仅是多发的,而且骨髓早已受侵犯,并有大量单克隆免疫球蛋白的分泌。

单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链的出现是MM的特点之一,但并非MM所特有,因为其他疾病也可伴有单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链。此外,MM的不分泌型在血清中不出现单克隆免疫球蛋白或其轻链。因此,单克隆免疫球蛋白或其轻链的出现是MM的重要特点和诊断依据,但不能仅仅依据此项确诊或排除MM。

3.分型 应用血清蛋白电泳、免疫电泳、轻链定量方法,可确定骨髓瘤细胞是否分泌单克隆免疫球蛋白以及所分泌的单克隆免疫球蛋白的类型。根据骨髓瘤细胞是否分泌和分泌的单克隆免疫球蛋白类型的不同,可将多发性骨髓瘤分为下述8个类型:

IgE型:其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链,轻链是κ链或λ链。此型罕见,至今国际上仅有数例报告,国内尚未见有报告。据国外报告,此型患者血清中单克隆IgE可高达45~60g/L,轻链多为λ链,溶骨性病变少见,但外周血中浆细胞增多,可呈现浆细胞白血病的征象。

3.药物方面

骨髓瘤细胞对各组织浸润 ①对骨骼的浸润。最常侵犯的骨骼是颅骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢长骨的近侧端。由于瘤细胞在骨髓腔内无限增殖,导致弥漫性骨质疏松或限性骨质破坏。骨痛是最常见的早期症状,以腰部最为多见,其次为胸骨、肋骨与四肢骨。初起时疼痛可为间发性或游走性,后渐加重而呈持续性。局部有压痛、隆起或波动感;可伴发病理性骨折,经常不在负重部位,常有几处骨折同时发生。 X射线检查可问题发现典型的多发性溶骨性病变、弥漫性骨质疏松、病理性骨折等,有助诊断。②对骨髓的浸润。瘤细胞在骨髓内大量增殖,引起骨髓象的明显改变、增生减低、活跃或明显活跃。特点是骨髓瘤细胞占10~90%,细胞体积大小不等,直径15~30μm,卵圆形或圆形,胞浆丰富,呈深蓝或亮蓝色,可有空泡,核旁透明区不明显。核圆形或椭圆形,偏于细胞一侧,染色质呈粗网状,含1~2个核仁,大而明显。有时一细胞内可见2~3个细胞核.成熟红细胞常呈钱串状排列。在周围血象中,表现为进行性正常细胞、正常色素型贫血。在涂片中,红细胞呈钱串状。白细胞与血小板计数可正常或偏低,晚期表现为全血细胞减少。③对其他器官的浸润。由于脊椎的骨折或骨髓瘤本身对脊神经根的压迫或对脑和脊髓的浸润、可引起神经痛,感觉异常,甚至瘫痪。由于瘤细胞在全身的浸润,使肝、脾、淋巴结肿大,以肝大为多见。亦可侵及其他脏器,引起相应的临床小组表现。因骨破坏和骨质吸收,大量钙入血,加之M蛋白与钙结合使结合钙增加,可致高钙血症和尿钙增多。

开始治疗前诊断必须明确,白血病、多发性骨髓瘤与恶性组织细胞瘤必须得到血液学和骨髓细胞学诊断。恶性淋巴瘤与其它各种实体瘤必须得到局部组织的病理诊断,化疗药物一般不用于诊断性治疗,更不能作为安慰剂使用,以免给病人造成不必要的损失。

3.反复感染 本病患者易发生感染,尤以肺炎球菌性肺炎多见,其次是泌尿系感染和败血症。病毒感染中以带状疱疹、周身性水痘为多见。北京协和医院125例中以发热、感染为主诉而就医者18例,其中多数系肺部感染。部分患者因反复发生肺炎住院,进一步检查方确诊为MM并发肺炎。对晚期MM患者而言,感染是重要致死原因之一。本病易感染的原因是正常多克隆B细胞——浆细胞的增生、分化、成熟受到抑制,正常多克隆免疫球蛋白生成减少,而异常单克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性,致使机体免疫力减低,致病菌乘虚而入。此外,T细胞和B细胞数量及功能异常,以及化疗药物和肾上腺皮质激素的应用,也增加了发生感染的机会。

2.为防止病理性骨折 应给病人睡硬板床,忌用弹性床。保持病人有舒适的卧位,避免受伤,特别是坠床受伤。

诊断MM要求具有至少1项主要标准和1项次要标准,或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括①项和②项。病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。

IgM型:其单克隆免疫球蛋白的重链是μ链,轻链是κ链或λ链。此型少见,仅占MM的1%左右。除具有MM的一般临床表现外,因其分子量较大(分子量950000)且易形成五聚体而使血液黏滞性增高,故易发生高黏滞综合征是其特点。

轻链型:其单克隆免疫球蛋白是单克隆κ链或单克隆λ链,而重链缺如。此型约占MM的15%~20%。由于轻链的分子量仅23000,远小于血清白蛋白,故在血清蛋白电泳上不出现M成分,必须应用免疫电泳和轻链定量测定,方可发现患者血和尿中存在大量单克隆轻链。此型瘤细胞常分化较差,增殖迅速,骨骼破坏多见,肾功能损害较重。

饮食宜清淡,选用抑制骨髓过度增生的食品,如海带、紫菜、裙带莱、海蛤、杏仁。对症选用抗血栓、补血、壮骨和减轻脾肿大的食品,稳定期可长期服用"康血宁"药茶。

世界卫生组织于2001年组织有关专家在审阅、参考已有的各家多发性骨髓瘤诊断标准之后,制定了多发性骨髓瘤的诊断标准。

发病原因

7.高尿酸血症 血尿酸升高 327μmol/L者在MM常见。北京协和医院MM 91例中,61例有高尿酸血症。血尿酸升高是由于瘤细胞分解产生尿酸增多和肾脏排泄尿酸减少的结果。血尿酸升高虽然很少引起明显临床症状,但可造成肾脏损害,应予预防和处理。

诊断

6.高黏滞综合征 血中单克隆免疫球蛋白异常增多,一则包裹红细胞,减低红细胞表面负电荷之间的排斥力而导致红细胞发生聚集,二则使血液黏度尤其血清黏度增加,血流不畅,造成微循环障碍,引起一系列临床表现称为高黏滞综合征。常见症状有头晕、头痛、眼花、视力障碍、肢体麻木、肾功能不全,严重影响脑血流循环时可导致意识障碍、癫痫样发作,甚至昏迷。眼底检查可见视网膜静脉扩张呈结袋状扩张似“香肠”,伴有渗血、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面,影响其功能,加之血流滞缓损伤毛细血管壁,故常有出血倾向,尤以黏膜渗血(鼻腔、口腔、胃肠道黏膜)多见。在老年患者,血液黏度增加、贫血、血容量扩增可导致充血性心力衰竭发生。雷诺现象也可发生。

MM的病因迄今尚未完全明确。临床观察、流行病学调查和动物实验提示,电离辐射、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染、基因突变可能与MM的发病有关。MM在遭受原子弹爆炸影响的人群和在职业性接受或治疗性接受放射线人群的发病率显著高于正常,而且接受射线剂量愈高,发病率也愈高,提示电离辐射可诱发本病,其潜伏期较长,有时长达15年以上。据报告化学物质如石棉、砷、杀虫剂、石油化学产品、塑料及橡胶类的长期接触可能诱发本病,但此类报告大都比较零散,尚缺乏足够令人信服的证据。临床观察到患有慢性骨髓炎、胆囊炎、脓皮病等慢性炎症的患者较易发生MM。动物试验(向小鼠腹腔注射矿物油或包埋塑料)证明慢性炎症刺激可诱发腹腔浆细胞瘤。MM在某些种族的发病率高于其他种族,居住在同一地区的不同种族的发病率也有不同,以及某些家族的发病率显著高于正常人群,这些均提示MM的发病可能与遗传因素有关。病毒与MM发病有关已在多种动物试验中得到证实,早先有报告EB病毒与人多发性骨髓瘤发病有关,近年来又报道Human Herpes Virus-8与MM发病有关。但是究竟是偶合抑或是病毒确与MM发病有关,尚待进一步研究澄清。MM可能有多种染色体畸变及癌基因激活,但未发现特异的标志性的染色体异常。染色体畸变是否是MM发病的始动因素,尚待研究证实。恶性肿瘤是多因素、多基因、多步骤改变导致的疾病,MM也不例外。

5.诊断评析

10.心理护理 疏导病人说出自已的忧虑,加倍地给予关爱和照顾,尽力缓和病人的精神压力,帮助病人正视现实,摆脱恐惧,情绪平稳。

诊断本病的主要依据有:血清蛋白电泳出现M蛋白峰;骨骼X射线检查示多处溶骨性改变;骨髓涂片中找到大量骨髓瘤细胞。若三项中有两项阳性,结合临床表现,即可作出一项诊断。

血清中出现大量单克隆免疫球蛋白:IgG>35g/L,IgA>20g/L,IgD>2.0g/L,IgE>2.0g/L,IgM>15g/L,或尿中单克隆免疫球蛋白轻链>10g/24h。少数病例可出现双克隆或三克隆性免疫球蛋白。

此外,Bataille等根据β2-微球蛋白水平与体内肿瘤细胞量的关系密切,提出了以β2-微球蛋白和血清白蛋白水平作为肿瘤量分级的更为简便的分期标准。

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