兄弟二人相继患上这种病 金沙澳门官网dkk基因检

作者: 医学科学  发布:2019-11-16

发病原因

33岁男性患者因"心前区不适、头痛6个月"入院。已知患者哥哥有家族倾向的"双侧肾上腺嗜铬细胞瘤",再结合患者腹部B超"双侧肾上腺低回声占位病变"诊断为多发性内分泌肿瘤,手术后进一步确诊为MEN-Ⅱa型。

嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80%~90%,且多为一侧性;肾上腺外的瘤主要位于腹膜外、腹主动脉旁,少数位于肾门、肝门、膀胱、直肠后等特殊部位。多良性,恶性者占10%。与大部分肿瘤一样,散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不清楚。家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关。有报道在多发性内分泌腺瘤病(MEN-2A,MEN-2B)中的嗜铬细胞瘤有1号染色体短臂的缺失,也有人发现以上两者均有10号染色体REI原癌基因的种系(germ-line)突变,MEN2A表现为RET10号外显子的突变,此突变可以编码细胞外蛋白质配体结合区域的半胱氨酸残基,从而影响细胞表面的酪氨酸激酶受体,而MEN-2B则有10号染色体RETB原癌基因突变,该突变影响细胞内蛋白质结合区域的酪氨酸激酶催化部位。酪氨酸激酶与细胞生长和变异的调节有关。从而导致易感人群发病。von Hippel-Lindau综合征中的嗜铬细胞瘤,基因损害存在于3p25~26的VHL基因,突变多种多样,3个外显子(1,2,3号外显子)均可发生突变,可表现为无义突变、错义突变、移码突变或缺失突变等,嗜铬细胞瘤与其错义突变有关;当基因发生突变时,细胞生长失去控制而形成肿瘤。VHL基因生殖细胞系突变决定VHL家族的肿瘤易感素质及发病情况,而VHL基因的体细胞系突变则与所发生的肿瘤的恶性倾向有关。在多发性神经纤维瘤中,嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关,其基本的基因损害为17号染色体的RFl基因的失活性突变。此基因也是一个肿瘤抑制基因,其失去表达后,可导致嗜铬细胞瘤及其他肿瘤的发生。

33岁男性患者因“心前区不适、头痛6个月”入院。已知患者哥哥有家族倾向的“双侧肾上腺嗜铬细胞瘤”,再结合患者腹部B超“双侧肾上腺低回声占位病变”诊断为多发性内分泌肿瘤,手术后进一步确诊为MEN-Ⅱa型。此病的临床表现有哪些?依靠基因诊断是否靠谱?如何治疗和预后?详见以下病例——

发病机制

主诉:发现双侧肾上腺占位5年,心前区不适、头痛6个月。

1.病理学 嗜铬细胞瘤来源于交感神经系统的嗜铬组织,分为散发型和家族型两大类。散发型嗜铬细胞瘤常为单个,80%~85%的肿瘤位于肾上腺内,右侧略多于左侧,少部分肿瘤位于肾上腺以外的嗜铬组织。家族型嗜铬细胞瘤常为多发性,也多位于肾上腺内,可累及双侧肾上腺,肾上腺外少见。在儿童患者中,肾上腺外和双侧肾上腺的嗜铬细胞瘤的发病率较高。肾上腺内的嗜铬细胞瘤直径常小于10cm。多为3~5cm,平均重量10g左右,大的肿瘤偶尔可超过1000g。肿瘤多为圆形或椭圆形,极少数为哑铃型;瘤体切面为灰色或棕褐色,或杂色相间,常有出血、坏死,囊性变或钙化,光镜下可见肿瘤由较大的,多角形的嗜铬细胞组成,在电子显微镜下可见细胞核周围有密集的富含肾上腺素和去甲肾上腺素的嗜铬颗粒。恶性嗜铬细胞瘤的直径较良性肿瘤大,在形态学上二者无明显差异,恶性者可有包膜的浸润,血管内可有瘤栓形成,但单凭显微镜所见很难鉴别,主要是观察其有无局部浸润和远处转移。转移的主要部位常为肝脏,骨骼,淋巴结和肺部。家族性嗜铬细胞瘤常为双侧多小结,多中心性病变,其恶性的发生率和复发率较散发型嗜铬细胞瘤高。

现病史:患者1999年因哥哥在外院诊断为“双侧肾上腺嗜铬细胞瘤”进行手术治疗,了解到此病有家族倾向,故来我院内分泌科就诊。患者当时无任何不适症状,查24小时尿儿茶酚胺,肾上腺素水平升高(11.36μg/24h),去甲肾上腺素、多巴胺水平正常。CT示双侧肾上腺结节样改变。2000年复查24小时尿CA(NE:65.08μg/24h,E:20.35μg/24h,DA:785.08μg/24h),血CA:633.9pg/ml。患者无明显症状,故不愿意接受手术治疗,一直门诊随诊。2004年6月患者无明显诱因在单位突然出现心前区不适、枕部头痛,当时不伴有心悸,未测血压,2~3小时后自行缓解。上述症状频繁出现,患者为此就诊入院。近5年来大便次数明显增多,2~3次/天,伴有多饮多尿。

肾上腺外嗜铬细胞瘤占散发型嗜铬细胞瘤的15%~20%,肾上腺外的肿瘤直径常小于5cm,重量在20~40g之间。肿瘤可在交感神经节内或节外,与肾上腺外嗜铬组织的解剖分布一致;大部分在腹部,可位于腹膜后腹主动脉前、左右腰椎旁间隙、肠系膜下动脉开口处、主动脉旁的嗜铬体(Zuckerkandl器),还可见于颈动脉体、颈静脉窦、肾上极、肾门、肝门、肝及下腔静脉之间、腹腔神经丛、近胰头处、髂窝或近髂窝血管处、卵巢内、膀胱内、直肠后等处;胸部的肿瘤常位于纵隔后交感神经干上,也可位于心包或心脏;马尾及其他部位的肿瘤罕见。约20%肾上腺外嗜铬细胞瘤是多发的。肾上腺外嗜铬细胞瘤恶性的发生率较大,表现为肿瘤切除后的复发和远处转移。肾上腺外嗜铬细胞瘤有多发、多病灶特点,要注意仔细查找,以防遗漏。

一般情况:体温:37.5℃,心率:80次/分,血压:135/90mmHg,呼吸25次/分,瘦长体形,肢体末梢偏冷,余未见异常。

和其他内分泌腺肿瘤一样,肾上腺髓质肿瘤的病理诊断不能单靠形态表现,除激素测定和临床表现外,必须重视肿瘤细胞的生物学行为(激素合成、分泌和浸润能力)的评价。

实验室检查:血常规、尿常规、肝肾功能检查未见明显异常,内分泌检查结果见表1。

在激素合成和分泌能力方面,用免疫组化方法可从瘤细胞中鉴定出如下激素:肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、乙酰胆碱、脑啡肽、CGRP、CRH、VIP、PACAP、ANP、AM、SS、神经肽Y、P物质、甘丙素等。一般肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤的多激素分泌特点较肾上腺外者明显。

表 内分泌检查结果

在遗传方面,散发性嗜铬细胞瘤的遗传标志不明,而家族性者多有明显的基因缺陷。最近的研究显示,嗜铬细胞瘤与副神经节瘤具有共同的染色体缺陷,用基因组比较杂交法发现两者的拷贝数变化很相似,两种肿瘤都存在1 cen-p3l及11q22-25等的丢失及其他改变。在组织病理形态学方面,单纯的细胞形态提供的诊断依据,特别是鉴别良恶性的依据是有限的,必须用免疫组织化学来协助鉴别。肿瘤细胞呈铬粒素、Leu7、S-100蛋白阳性反应仅说明其为神经外胚胎层来源,不能鉴别其良恶性。有时在细胞的生长、浸润行为模棱两可、确诊有困难时,可借助流式细胞仪诊断。如仍困难,则需依赖于临床的长期追踪观察。

奥曲肽显像:静脉注射示踪剂后1小时、4小时行全身及局部TCT+ECT融合显像,可见:右侧两个及左侧一个肾上腺多发增高区,为生长抑素高表达之病变。全身核素骨扫描:未见异常。

本病的一般组织病理学诊断原则和方法可参照全美病理医师学院癌症委员会公布的诊断草案进行。

影像学检查:

肾上腺髓质增生主要指嗜铬细胞的数目增多,按肾上腺髓质/皮质厚度比值计,如>1∶10认为可能有髓质增生。肾上腺髓质增生可为单纯性或伴有MEN-Ⅱ.单纯性肾上腺髓质增生大部分表现为双侧肾上腺髓质增生,少数为单侧增生。有报道维生素D3通过其促进有丝分裂的作用而使肾上腺髓质嗜铬细胞数量增加。另外,21-羟化酶缺陷者除有肾上腺皮质增生外,同时有肾上腺髓质功能减退和髓质增生。肾上腺髓质增生的临床表现与嗜铬细胞瘤相似,有阵发性高血压和发作性高血压危象,血、尿儿茶酚胺及其代谢产物水平均可增高,但B超、CT及MRI不能发现肾上腺肿块,131Ⅰ-MIBG可以表现为双侧或一侧肾上腺髓质摄取MIBG的量增多,确诊依靠病理学检查,病理改变为多发性结节性增生或弥漫性增生。手术治疗后血压可恢复正常。

腹部B超:双侧肾上腺低回声占位病变。甲状腺超声:结节样占位病变。

一些免疫组化指标可用来判断肿瘤细胞的生物学行为。例如,单克隆抗体MIBl阳性细胞率在良恶性嗜铬细胞瘤中的差别很大,肾上腺的良性肿瘤细胞的MIBl阳性率低、恶性时高;在肾上腺外,这种差别更明显(0.44%vs5.1%),故当MIB阳性细胞率>2%时,要高度疑为恶性嗜铬细胞瘤。

CT:1999年CT:双肾上腺区结节影。2004年CT:双侧肾上腺区均可见类圆形占位,右侧大小约5cm×6cm,左侧大小约3cm×4cm,增强后不均匀强化。

2.生化改变

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儿茶酚胺的合成、储存和释放:在嗜铬细胞瘤瘤细胞内的儿茶酚胺的合成和释放与正常肾上腺髓质中的嗜铬细胞不同,但嗜铬细胞瘤细胞中的嗜铬颗粒在形态和生理功能上与正常肾上腺髓质内的嗜铬颗粒完全一致。嗜铬颗粒内富含肾上腺素和去甲肾上腺素,但二者比例在不同的嗜铬颗粒内并不相同,由于肾上腺素合成时必须有高浓度的糖皮质激素存在,故除肾上腺内及主动脉旁的嗜铬体内的肿瘤细胞产生较多的肾上腺素外,其他部位的肿瘤细胞一般仅能合成去甲肾上腺素,此一特点对肿瘤的定位诊断有一定的帮助。可能是由于酪氨酸羟化酶的反馈抑制受到损害,儿茶酚胺的合成调节有所改变,肿瘤细胞合成儿茶酚胺的水平或多或少地要较正常的嗜铬细胞高。而且嗜铬细胞瘤不像正常的。肾上腺髓质一样受神经支配,儿茶酚胺的释放与神经冲动不一致,肿瘤的血流变化、直接加压、化学和药物刺激、血管紧张素-2的增加等均可引起肿瘤细胞组织中的儿茶酚胺释放,但其机制并不十分清楚。

图30-1 4年前肾上腺CT

儿茶酚胺的排泄:不同于正常肾上腺髓质中的嗜铬颗粒(约85%为肾上腺素),大部分嗜铬细胞瘤中的嗜铬颗粒所含的NE较肾上腺素多,因此大部分病人尿中以去甲肾上腺素占优势。偶可全部是肾上腺素,从而临床上表现为β受体兴奋为主的症群如心动过速和高代谢状态,然而除非分别测定尿中的肾上腺素和去甲肾上腺素,大部分病人不可能从临床特征上来推断所排泄儿茶酚胺的种类。因其临床表现不典型,分泌、排泄肾上腺素的嗜铬细胞瘤诊断较为困难。肿瘤细胞仅合成和分泌肾上腺素的机制未明。苯乙醇胺-N-甲基转移酶是催化NE转换为E的惟一限速酶,此类肿瘤细胞表达PNMT量大,与其他类型的嗜铬细胞瘤比较,PNMT仅在分泌E的肿瘤细胞中表达,并与17α-羟化酶及其受体蛋白一同表达。这提示,控制肾上腺素生成量的PNMT在肾上腺素分泌性嗜铬细胞瘤细胞呈过度表达,而过度表达的原因是皮质醇和Egr-1含量丰富。

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家族型嗜铬细胞瘤患者肿瘤细胞内含有大量的儿茶酚胺,但血中和尿中的儿茶酚胺和儿茶酚胺代谢产物水平增加很少,特别是在多发性内分泌腺瘤综合征时,血浆中和尿中的肾上腺素增多仅仅是生化上的改变,一般不引起临床症状,其机制尚不清楚,此时诊断往往非常困难。

图30-2 肾上腺CT

肾上腺外嗜铬细胞瘤除Zuckerkandl器的嗜铬细胞瘤外典型的仅分泌去甲。肾上腺素,但有报道胸腔内的嗜铬细胞瘤也可产生肾上腺素。在嗜铬细胞瘤早期,多巴胺和多巴胺代谢产物如高香草酸的排泄常正常,如果尿液中多巴胺和HVA的排泄增加,多提示恶性的可能性较大。

多发性内分泌肿瘤

肿瘤大小与儿茶酚胺水平:肿瘤的大小与游离的儿茶酚胺转化为儿茶酚胺代谢产物的比例有关。小的嗜铬细胞瘤,肿瘤内的儿茶酚胺的浓度低,但其排出多,故尿中VMA与CA的比例低;反之大的嗜铬细胞瘤,肿瘤内儿茶酚胺浓度高,但排出少,尿中VMA与儿茶酚胺的比例高。因为小肿瘤排出率高,因此分泌未代谢的儿茶酚胺,具有生物学活性并可产生临床表现,这类肿瘤往往在很小时即可诊断。相反,对于能储存较多的儿茶酚胺的肿瘤,在肿瘤内儿茶酚胺即可转化为其代谢产物,分泌有生物活性的儿茶酚胺少,因此在出现临床症状之前,肿瘤就已经较大。了解CA的合成及代谢过程将帮助我们对CA的生化来源,物质组成及代谢产物有明确的认识。其CA的合成代谢途径。

双侧肾上腺嗜铬细胞瘤

CA在体内是通过刺激受体而发挥作用的,其相关的肾上腺素能受体分为α、β及DA受体,各自又分为α1α2、β1β2及DAC1 DAC2受体。各种受体受刺激时的生理反应。

甲状腺髓样癌

肿瘤产生的其他物质:嗜铬细胞瘤除能合成肾上腺素和NE外,也能合成或分泌一些肽类物质,并且这些肽类在循环中的水平也可增高,其中包括促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素释放激素、生长激素释放激素、降钙素基因相关肽、甲状旁腺素相关肽、心钠素、舒血管肠肽、神经肽Y物质、生长抑素、红细胞生成素及肾上腺髓质素、α-MSH等,这些肽类激素合成和分泌增多的机制不明,似乎不是由于神经刺激所致,可能与嗜铬颗粒分泌通道的反射性活动增加有关。这些肽类激素对临床表现有何影响也不十分清楚,但有些肽类可以引起特殊的内分泌综合征,如FTHrP分泌可引起继发性的高钙血症,红细胞生成素分泌增多导致继发性红细胞增多症。

甲状旁腺功能亢进

3.家族型嗜铬细胞瘤及其相关疾病

口服酚苄明30mg/d,进行术前准备3周,体重增加约2公斤,有明显鼻塞症状,肢体末梢变暖。血压及心率稳定。于2004年12月9日行全麻下经腹膜后入路腹腔镜双侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术,术中切除右侧肾上腺肿瘤4枚,左侧肿瘤1枚。病理报告示“嗜铬细胞瘤”,2004年12月13日患者痊愈出院。

多发性内分泌腺瘤综合征:在多发性内分泌腺瘤Ⅰ型(MEN-1,Wermer综合征)中,嗜铬细胞瘤不常见。多发性内分泌腺瘤Ⅱ型(MEN-2A,Sipple综合征)则包括嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和甲状旁腺瘤;约40%~50%的MEN-2A个体可发生嗜铬细胞瘤,其来源于肾上腺髓质增生,常为多发性,双侧性的,肿瘤周围可有增生改变[弥漫性和结节性增生],肾上腺外嗜铬细胞瘤罕见;肿瘤分泌的激素主要是肾上腺素,故早期临床症状可不典型,仅有血液或尿生化的改变。多发性内分泌腺瘤Ⅲ型由神经节神经瘤表现型(类马凡体型,多发性黏膜神经瘤)、甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤组成,嗜铬细胞瘤的发病率为40%~50%。

2005年1月20日在我院血管外科行甲状腺癌根治术+甲状旁腺次全切除,术后病理报告示“双侧甲状腺髓样癌,双侧甲状旁腺增生”。

von Hippel-Lindau综合征:von Hippel-Lindau综合征是一种常染色体显性遗传病,由视网膜血管瘤、中枢神经血管网状细胞瘤、肾癌、肾脏和胰腺囊肿及多发囊腺瘤组成。嗜铬细胞瘤的发生率占10%~20%,常为多发性的,在不同家族中嗜铬细胞瘤的发病率不同,在某些家族中可高达90%。且其发生往往较早。

多发性内分泌肿瘤

本综合征的病因和发病机制已基本查清,染色体3p25区含有肿瘤抑制基因(tumol supprssor gene,TSG),由于TSG的突变或缺失可导致血管性肿瘤、囊肿和囊腺瘤的形成。约70%的病人可伴有肾透明细胞癌,嗜铬细胞瘤的外显率差别很大。但近年来有较多报道指出,本征易合并内淋巴囊肿瘤(endolymphtic sac tumors)是耳鸣和耳聋的重要病因之一。在临床上,遇到家族性视网膜、脑组织的血管细胞瘤或多发性胰腺囊肿时要想到VHL综合征可能,但单凭附睾或肾囊肿不能诊断为VHL。对无家族史者,必须在具备两个或两个以上的视网膜和脑组织血管网状细胞瘤时,或在具备一个血管网状细胞瘤伴一个内脏肿瘤时,才可作出VHL的临床诊断。确诊有赖于TSG基因突变的分子生物学检查或证明有3p 25区的缺失存在。凡家族成员都必须作DNA或3P 25区缺失的筛查试验,阳性携带者必须接受严密的追踪观察。

嗜铬细胞瘤

TSG基因含3个外显子,编码两种mRNA,约20%的病人用Southerm分析可查出有生殖系突变,27%有无义突变或移码(frameshift)突变,VHL家族成员中阳性检出率约80%,家族中患嗜铬细胞瘤者约占7%~20%,多数VHL 2型家族中的VHL,基因为无义突变,而VHL 1型家族的VHL基因为完全缺乏或部分缺乏(因终止密码子提前出现所致)。VHL的临床不均一性来源于基因缺陷和外显率的不均一性,有时,还与肿瘤细胞存在嵌合染色体有关。

双侧甲状腺髓样癌

肾上腺髓质和交感神经系统共同起源于胚胎期的交感神经元细胞,经分化演变而成为交感神经节细胞及嗜铬细胞,这些细胞的异常分化而形成神经细胞瘤、神经节瘤及PHEO。其分化及演变过程。

双侧甲状旁腺增生

多发性神经纤维瘤和其他相关疾病:多发性神经纤维瘤有两种亚型,嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关,其发病率在多发性神经纤维瘤的人群中高低不一,1%~50%。在Carney复合征中.常表现为有功能性的肾上腺外的副神经节瘤。另外在Sturge-Weber综合征中也常伴有嗜铬细胞瘤。

文献综述及专家点评:

Yokoyma等用甲氧氯普胺试验作为可疑患者的激发试验,用于鉴别肾上腺肿块的性质。7例嗜铬细胞瘤病人中,3例阳性,3例阴性,1例假阴性,其敏感性和特异性与24h尿儿茶酚胺测定和MIBG相似,而特异性均为100%,阴性结果并非试验不敏感,而是疾病本身具有不均一的生物学特征所致。曾认为甲氧氯普胺可促进AVP分泌,但Coiro等用20mg甲氧氯普胺1次静脉注射,未发现血浆AVP有任何变化。Hsu等发现,嗜铬细胞瘤呈阳性反应,除血压升高外,同时观察试验前后的血浆和尿儿茶酚胺变化更有诊断意义,但试验前应停用干扰CA分泌的药物。

多发性内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasms,MEN):为常染色体显性遗传病。分以下四型:

嗜铬细胞瘤约占高血压病因的0.5~1%。90%以上的患者可经手术治愈。因为本病发作时有引起急症意外的危险,加之尚有一部分为恶性嗜铬细胞瘤,故应及早诊治。但由于患者常呈间歇性发作,给某些实验及检查带来一定困难,所以,在检查方法的选择上应综合考虑。

MEN-Ⅰ型,又称Wermer综合征,包括垂体、甲状旁腺和胰腺的肿瘤。

1.实验室检查 一般实验室检查无特异性。耐糖量下降,基础代谢增高而血甭蛋白结合碘政治家有参考意义。通常将血、尿儿茶酚胺及代谢产物的测定作为特异性检查。

MEN-Ⅱa型,又称Sipple综合征,包括嗜铬细胞瘤,甲状腺髓样癌、甲状旁腺肿瘤。

肾上腺素和去甲肾上腺素在代谢过程中先降解为变肾上腺素类,最终降解为3-甲氨基4-羟扁桃酸。因此实验室中将测定尿中变肾上腺素类及VMA做为功能性嗜铬细胞瘤的诊断指标。但变肾上腺腺类及VMA可受到某些药物,如单胺?/a>化酶抑制剂、氯丙嗪、锂制剂等,以及食物,如咖啡、香蕉等的干扰,使测定结果受到影响。尿液悼念是滞完全及是否在发作期,都可影响测定结果。这些因素应给予足够的重视。

MEN-Ⅱb型,除MEN-Ⅱa型的肿瘤外,还可以患多发性皮肤或黏膜神经瘤。

尿儿茶酚胺测定较为敏感可靠,但技术要求较高。据认为它是反映短期内儿茶酚胺分泌最敏感的指标。对分泌肾上腺素占优势者诊断价值更高。

MEN-Ⅲ型,甲状旁腺瘤和乳头状甲状腺癌。

近年来,应用敏感及特异放射酶分析法,开展了血去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺的单独测定,虽然实验条件要注高、价格较昂贵,但确切目前诊断嗜铬细胞瘤最敏感的方法,尤其是借助此检查可以发现血压正常的嗜铬细胞瘤。

以下有关MEN-Ⅱ型进行相关综述:

近几年,Kuchel等发现,儿茶酚胺的三个组成部分,去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺在血循环中以两种方式存在,即游离状态与结合状态。周围血循环中80%的去甲肾上腺素和肾上腺素处于结合状态,而几乎100%的多巴胺处于结合状态。以往实验室测定的都是游离状态的儿茶酚胺。测定结合状态儿茶酚胺后发现。

  1. 遗传学特点

2.药理试验 药理试验特异性不强,有一定的假阴性、假阳性及副作用。但对临床可疑而儿茶酚胺测定未发现异常者应用药物试验具有一定的诊断意义。

MEN-Ⅱ 型可按临床表现分为MEN-Ⅱa型、MEN-Ⅱb型及仅表现为甲状腺髓样癌的亚型。MEN-Ⅱ 型是一种常染色体显性遗传病,其基因定位在第10号染色体上。MEN-Ⅱa型的突变95%发生在5个编码半胱氨酸的密码子上:第10外显子的第609、611、618、620密码子及第11外显子上的第634密码子。其中,第634密码子的突变是主要的,占全部突变的73%~85%。MEN-Ⅱb型的突变多发生在第16外显子上的第918密码子,即在细胞内酪氨酸激酶区域内,使蛋氨酸变成苏氨酸。

药理试验有两大类,即阻滞α肾上腺素能受体阻滞剂,如苄胺唑啉(phentolamine,regitine),用于持续性高血压病人或阵发性高血压病人发作。如果血压是由于去甲肾上腺素和肾上腺素分泌过多所致。则静脉注射苄胺唑啉后2分钟内血压迅速下降。收缩压下降大于4.65kPa,舒张压下降大于3.3kPa,并维持3~5分钟以上为阳性。试验前应停用镇静剂和降血压药1周,以免影响测定的准确性。

  1. 临床表现

有报道可采用可乐宁(clonidine)进行抑制试验。口服可乐宁后,非嗜铬细胞瘤高血压患者的血儿茶酚胺被抑制而下降;而嗜铬细胞瘤病人的肿瘤自主性儿茶酚胺的分泌释放不能被抑制,故血儿茶酚胺水平无改变。

MEN-Ⅱ型多于青少年发病,其中MEN-Ⅱb型起病更早。MEN-Ⅱa型是最常见的类型,表现为甲状腺髓样癌合并嗜铬细胞瘤和甲状旁腺肿瘤。MEN-Ⅱb型患者还包括特征性的表现,比如马方综合征体形、多发的黏膜神经瘤,以及骨骼肌肉的改变。MEN-Ⅱb型患者很少出现甲状旁腺病变。

激发试验是应用组织胺等对阵发性高血压患者在无发作、血压不高时进行诱导激发。静脉注射组织胺后2分钟,收缩压升高大于6.65kPa,舒张压升高大于3.99kPa,即为阳性。正常人及原发性高血压患者,注药后血压可下降,同时有面部潮红、头痛、恶心等。本试验有一定危险,试验时应备好苄胺唑啉等。本试验有一定危险,试验时应备好苄胺唑啉等,以便血压过高时用。对有心肌梗塞、脑溢血、心衰病史者,禁作此试验。

MEN-Ⅱ型多有家族史,主要病变是甲状腺髓样癌,约占80%~90%,一般出现在嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进之前,其发病的主要特征是双侧和多中心病变。MEN-Ⅱ型患者的嗜铬细胞瘤多为良性,大多数为双侧及多中心病变,典型症状为阵发性高血压,伴有头痛、心悸、多汗。肾上腺外及恶性嗜铬细胞瘤少见。MEN甲旁亢与一般的甲旁亢相似。

胰岛血糖素可兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞瘤释放儿茶酚胺,引起高血压,而对正常人及原发性高血压病人无此反应。它的副作用远较组织胺小,较为安全。

  1. 诊断

3.定位诊断 B型超声和CT扫描对嗜铬细胞瘤的诊断准确率高,而且无创伤,有条件应作为首选检查方法。1.5cm以上的肿瘤经CT扫描可准确定位,小于1cm者困难些,需结合其他检查综合分析。CT扫描除能对肿瘤进行定位和测量大小外,还可根据肿瘤边界等情况,判断其有否浸润、转移等,以利选取合适的治疗方法。

MEN-Ⅱ型的诊断主要依赖于临床表现、内分泌检查及影像学检查。甲状腺髓样癌由于分泌大量降钙素使血浆降钙素水平明显升高,是本病的一个重要特点和标志,所以降钙素的测定,特别是五肽胃泌素刺激试验,可早期诊断原发或复发性的甲状腺髓样癌。

腔静脉分段取血定位检查,对嗜铬细胞瘤定位,尤其对体积小的肿瘤、异位肿瘤或其他检查未能定位的肿瘤,有较高的价值,可给CT扫描提供一定的参考。

基因诊断已经成为诊断MEN-Ⅱ型可靠的方法,能够做到早期诊断。RET基因检测阳性的患者都会发生甲状腺髓样癌,故主张对RET基因检测阳性的患者进行预防性甲状腺切除手术,而阴性的患者则不再需要进一步的基因和生化检查。

近年来开展的131I-间位碘苄胍(131I-MIBG)造影,对嗜铬细胞瘤的诊断及定位提供了重要方法。其原理是MIBG在化学结构上类似去甲肾上腺素,能被肾上腺髓质和嗜铬细胞瘤摄取。故对嗜铬细胞瘤检查有特异性,能鉴别肾上腺或肾上腺以外其他部位的肿瘤是否为嗜铬细胞瘤。具有安全、特异和准确率高的优点。

对于肾上腺嗜铬细胞瘤,内分泌检查包括24小时尿儿茶酚胺或其代谢产物-甲氧基-4-羟基-扁桃酸或间甲肾上腺素的测定,血浆间甲肾上腺素的测定具有更高的敏感性。131I-MIBG核素显像可以帮助定性诊断嗜铬细胞瘤。CT和超主要用于定位。

本病的临床表现个体差异甚大:从无症状和体征至突然发生恶性高血压、心衰或脑出血等。PHEO呈“约10%规则”,即大约10%在肾上腺外,10%呈恶性,10%为家族性,10%出现于儿童,10%瘤体在双侧,10%为多发性。临床症状及体征与儿茶酚胺分泌过量有关,即所谓“6H表现”:hypertension,headache,heart consciousness,hypermetabolism,hyperglycemia,hyperhidrosis。其常见症状和体征如下:

建议对如下可疑病例应进行筛查:①患有甲状腺髓样癌或出现两种或两种以上与MEN-Ⅱ型相关的内分泌肿瘤者;②年龄小于30岁,出现一种与MEN-Ⅱ型相关的内分泌肿瘤者;③有黏膜神经瘤及马方综合征体形者;④有MEN-Ⅱ型或甲状腺肿大或高血压家族史者。

1.心血管系统

  1. 治疗及预后

高血压:为本症的主要和特征性表现,可呈间歇性或持续性发作。典型的阵发性发作常表现为血压突然升高,可达200~300/130~180mmHg,伴剧烈头痛,全身大汗淋漓、心悸、心动过速、心律失常,心前区和上腹部紧迫感、疼痛感、焦虑、恐惧或有濒死感、皮肤苍白、恶心、呕吐、腹痛或胸痛、视力模糊、复视,严重者可致急性左心衰竭或心脑血管意外。发作终止后,可出现面部及全身皮肤潮红、发热、流涎、瞳孔缩小等迷走神经兴奋症状和尿量增多。阵发性发作可由情绪激动、体位改变、创伤、灌肠、大小便、腹部触诊、术前麻醉或某些药物(如组胺、胍乙啶、胰高糖素、多巴胺拮抗剂、安非他命、儿茶酚胺再摄取阻断剂和单胺氧化酶抑制剂等)促发。发作持续时间不一,短至数秒或长至数小时以上。发作频率不一,多者1天数次,少者数月1次。随病程进展发作渐频渐长,一般对常用的降压药效果不佳,但对α-肾上腺能受体拮抗剂、钙通道阻滞剂有效。若高血压同时伴上述交感神经过度兴奋、高代谢、头痛、焦虑、烦躁、直立性低血压或血压波动大,尤其发生于儿童或青年时,应高度怀疑为本病。少数患者可表现为病情发展迅速,呈急进性恶性高血压,舒张压可高于130mmHg,眼底损害严重,短期内可出现视神经萎缩以及失明,可发生氮质血症、心衰或高血压脑病。

MEN-Ⅱ型主要依靠手术治疗。如发现有嗜铬细胞瘤,应先行肾上腺手术,否则其他手术可诱发致死性的严重高血压发作。术前需进行α受体阻滞剂准备。MEN-Ⅱ型中的嗜铬细胞瘤多为双侧病变且多为良性,故可只行嗜铬细胞瘤切除,尽量保留正常的肾上腺组织。近来,腹腔镜手术以其微创优势而得到迅猛发展,已经被用于嗜铬细胞瘤的切除,包括双侧切除及部分切除。术中的血流动力学变化及并发症与开放手术没有明显差异。

低血压、休克:本病也可发生低血压或体位性低血压,甚至休克或高血压和低血压交替出现。

切除嗜铬细胞瘤后,应及时治疗甲状腺髓样癌及甲状旁腺功能亢进。甲状腺髓样癌应行甲状腺全切或次全切除,使术后降钙素水平正常。术后监测血浆降钙素水平,以了解有无肿瘤残留。血降钙素水平高或刺激试验阳性,说明仍有过多分泌降钙素病变的存在。

心脏:大量儿茶酚胺可致儿茶酚胺性心脏病,可出现心律失常如期前收缩、阵发性心动过速、心室颤动。部分病例可致心肌退行性变、坏死、炎性改变等心肌损害,而发生心衰。长期、持续的高血压可致左心室肥厚、心脏扩大和心力衰竭。

MEN-Ⅱ型预后比较好,影响其预后的主要病变是甲状腺髓样癌。甲状腺髓样癌第1次术后,血降钙素水平持续增高不伴有其他疾病者,10年生存率为6%。但如首次手术已有包膜浸润,则提示手术效果不良。

2.代谢紊乱 高浓度的肾上腺素作用于中枢神经系统,尤其是交感神经系统而使耗氧量增加,基础代谢率增高可致发热、消瘦。肝糖原分解加速及胰岛素分泌受抑制而使糖耐量减退,肝糖异生增加。血糖升高及出现尿糖。大量儿茶酚胺又可加速脂肪分解,使血游离脂肪酸增高而致血脂异常。大量儿茶酚胺也可促使血钾进入细胞内及。肾素和醛固酮分泌增加,排钾过多,少数可出现低钾血症。也可因肿瘤分泌甲状旁腺激素相关肽而致高钙血症。

3.其他表现 过多的儿茶酚胺使肠蠕动及张力减弱,故可致便秘、肠扩张、胃肠壁内血管发生增殖性或闭塞性动脉内膜炎,致肠坏死、出血或穿孔;胆囊收缩减弱,Oddi括约肌张力增强,可致胆汁潴留、胆结石。病情严重而病程长者可致肾衰竭。膀胱内嗜铬细胞瘤患者排尿时,可诱发血压升高。在大量肾上腺素作用下血细胞发生重新分布,使外周血中白细胞增多,有时红细胞也可增多。此外,本病可为Ⅱ、Ⅲ型多发性内分泌腺瘤综合征的一部分,可伴发甲状腺髓样癌、甲状旁腺腺瘤或增生、肾上腺腺瘤或增生。

1.定性诊断 嗜铬细胞瘤的诊断是建立在血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定的基础上的。但因为嗜铬细胞瘤在高血压患者中的发病率并不高,不可能对每一位高血压患者均进行筛查,而且有些嗜铬细胞瘤患者没有高血压。如有以下情况则应进行诊断性检查:有类似嗜铬细胞瘤的典型的发作性症状,而且伴有高血压;高血压对常规降压药反应不好;恶性高血压或急进性高血压(视网膜渗出性改变或伴有视盘水肿);服用降压药引起高血压发作,尤其是在应用β受体阻滞剂后;在运动、手术诱导麻醉、插管、牵拉腹部脏器、分娩或应用造影剂时引起发作性高血压;家族成员有嗜铬细胞瘤或有家族性MEN;血压变化很大(如高血压-低血压交替);自发性的体位性低血压;影像学检查发现肾上腺意外瘤。

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