神经纤维瘤病(多发性神经纤维瘤,冯·雷克林豪

作者: 医学科学  发布:2019-11-16

发病原因

发病原因 相当多的观点认为肿瘤的发生及生长主要系基因水平的分子的改变所形成。许多癌症形成被认为是由于正常肿瘤抑制基因丢失及其癌基因激活所致。两种类型的神经纤维瘤病已被广泛研究。遗传学研究认为NF1和NF2基因分别定位于第17号和22号染色体长臂上。两种类型的神经纤维瘤病均以常染色体显性遗传,具有高度的外显率。NF1发生率大约为1/4000出生次,其中一半为散在病例,由更新的突变所引起。除脊神经纤维瘤外,NF1临床表现包括咖啡色素斑、皮肤结节、骨骼异常、皮下神经纤维瘤、周围神经丛状神经瘤,并发某些儿童常见肿瘤,如视神经及下丘脑胶质瘤、室管膜瘤。椎管内神经纤维瘤远比发生在椎管外的神经纤维瘤少。NF1基因编码的神经元纤维属于GTP酶激活蛋白家族的分子。GTP蛋白由其配体激活参与ras癌基因的下调。目前推断NF1基因突变导致变异的基因产物形成,从而不能有效地引起GTP的脱氧反应,因此促进ras基因上调,加强了生长因子通路的信号,最终导致NF1肿瘤的特征产物出现,形成了NF1肿瘤。 NF2首次被公认独特的肿瘤类型始发于1970年。其发生率相当于NF1的10%。双侧听神经瘤是其定义的特征,但其他脑神经、脊神经和周围神经的施万细胞瘤亦很常见。皮肤表现较少发生,与NF1“周围性”相比较,NF2似乎更加“中枢性”。NF2基因编码的蛋白质似乎是介导细胞外基质和细胞内构架之间的相互作用,有助于调节细胞分布与迁徙。这种肿瘤抑制功能的丧失似乎是隐性特征,需要在每个NF2等位基因上含有匹配的突变。零星发生的施万细胞瘤及脑膜瘤常在22号染色体上产生细胞行为异常。肿瘤形成的确切机制至今仍在研究中。Lothe的新近研究表明某些恶性周围神经鞘瘤的形成是与17号染色体短臂上的TP53肿瘤抑制基因的失活相关。 发病机制 神经鞘瘤可分为施万细胞瘤或神经纤维瘤。虽然组织培养、电镜分析和免疫组化均支持神经纤维瘤和施万细胞瘤均有一个共同的起源,即来自施万细胞,然而,神经纤维瘤形态学的异形性提示了有其他细胞参与,如神经元周围细胞、纤维细胞等。由于形态学、组织学及生物学特征的差异,神经纤维瘤与施万细胞瘤被认为是两个相对独立的群体。神经纤维瘤组织学特征表现为富含纤维组织和瘤体内有散在神经纤维,一般说来,肿瘤使受累神经能产生梭形膨大,几乎不能鉴别肿瘤与神经组织的界限,多发的神经纤维瘤常被诊断为多发性神经纤维瘤病。施万细胞瘤总的来说呈球形,不产生受累神经的扩大,但当呈偏心性生长并且有明显附着点时,鉴别诊断亦较困难,组织学特征表现为细长的菱形状的双极细胞,胞核深染且排列致密,疏散排列的星状细胞较为少见。

NF是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致多系统损害,可归类于神经皮肤综合征,根据临床表现和基因定位,分为神经纤维瘤病Ⅰ型和Ⅱ型。NFⅠ主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤,外显率高,基因位于染色体17q11.2。NFⅡ又称中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病,基因位于染色体22q。本病为常染色体显性遗传疾病,患者子女中约半数可发病。NF的发生可能由于基因突变,使具有生长调节的基因功能丧失,从而使该细胞失去控制而增生为肿瘤。是生长在神经干处的以纤维细胞为主的良性肿瘤。NFⅠ基因组跨度350Kb,cDNA长11Kb,含59个外显子,编码2818个氨基酸,组成327kD的神经纤维素蛋白(neutofibronin),分布在神经元。除5型NF可能为后合子体细胞突变(post-zygotic somatic mutation)外,约50%病例代表新的基因突变。NFⅠ基因是一肿瘤抑制基因,发生易位、缺失、重排或点突变时肿瘤抑制功能丧失而致病。1型NF的基因在染色体17q11.2的中心周围区,该基因编码的神经纤维瘤素(neurofibromin)是一种由ras蛋白转变来的蛋白,具有生长调节机能。2型NF的基因位于染色体22q11-q13的长臂上,其基因编码的神经鞘瘤素(schwannomin)是一种将肌动蛋白支架(aclincytoskeleton)连接到细胞表面的糖蛋白,亦起着生长调节的作用。NFⅡ基因缺失突变引起Schwann细胞瘤和脑膜瘤。

病程大多较长,胸段者病史最短,颈段和腰段者较长,有时病程可超过5年以上。肿瘤发生囊变或出血时呈急性过程。 首发症状最常见者为神经根痛,其次为感觉异常和运动障碍。上颈段肿瘤的疼痛主要在颈项部,偶向肩部及上臂放射;颈胸段的肿瘤疼痛多位于颈后或上背部,并向一侧或双侧肩部、上肢及胸部放射;上胸段的肿瘤常表现为背痛,放射到肩或胸部;胸段肿瘤的疼痛多位于胸腰部,可放射到腹部、腹股沟及下肢。胸腰段肿瘤的疼痛位于腰部,可放射至腹股沟、臂部、大腿及小腿部。腰骶段肿瘤的疼痛位于腰骶部、臀部、会阴部和下肢。 以感觉异常为首发症状者占20%,其可分感觉过敏和减退两类。前者表现为蚁行感,发麻、发冷、酸胀感、灼热;后者大多为痛、温及触觉的联合减退。 运动障碍为首发症状者占第3位。因肿瘤的部位不同,可产生神经根性或束性损害致运动障碍,随着症状的进展可出现锥体束的功能障碍,因而瘫痪范围和程度各不相同。 脊髓神经鞘瘤主要的临床症状和体征表现为疼痛、感觉异常、运动障碍和括约肌功能紊乱。感觉异常的发生率达85%左右,疼痛的发生率近80%。 感觉障碍一般从远端开始,逐渐向上发展,病人早期主观感觉异常,而检查无特殊发现,继之出现感觉减退,最后所有感觉伴同运动功能一起丧失。圆锥马尾部已无脊髓实质,故感觉异常呈周围神经型分布,典型的是肛门和会阴部皮肤呈现马鞍区麻木。 多数病人来院时已有不同程度的行动困难,有半数病人已有肢体瘫痪。运动障碍发现的时间因肿瘤部位而异,圆锥或马尾部的肿瘤在晚期时才会出现明显的运动障碍,胸段肿瘤较早出现症状。 括约肌功能紊乱往往是晚期症状,表明脊髓部分或完全受压。 有明显的神经根性疼痛,运动、感觉障碍自下而上发展,肿瘤节段水平有一个皮肤过敏区,特别是存在脊髓半切综合征,即表现为病变节段以下,同侧上运动神经元性运动麻痹以及触觉、深感觉的减退,对侧的痛、温觉丧失,以及脑脊液动力学改变常引起疼痛加剧时,均提示脊髓髓外神经鞘瘤的可能,需作必要的辅助性检查加以确诊。

发病机制

本病的发病机制未明,可能是神经嵴发育异常。晚近认为与神经生长因子生成过多或活性过高,促使神经纤维异常增殖,导致肿瘤生长有关。主要病理特点是外胚层神经组织发育不良、过度增生和肿瘤形成。NFⅠ神经纤维瘤好发于周围神经远端、脊神经根,尤其马尾;脑神经多见于听神经、视神经和三叉神经。脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和星型胶质细胞瘤,颅内肿瘤最常见为脑胶质细胞瘤,肿瘤大小不等,成梭性细胞排列,细胞核似栅栏状。

1.大体所见 神经纤维瘤并不都与大神经干相连系,亦可起于很小的无髓纤维。有疏松透亮薄包膜,其外无或有轻反应区。在侵袭性纤维瘤病可浸润周围正常组织,钝性剥离很难达到囊外边缘囊块切除。如肿瘤连于主要神经干上,常侵及神经组织,在囊外分离时,可见神经纤维进入及穿出肿瘤,而不像神经鞘瘤,不侵及神经纤维,不损伤神经很难整块切除。大肿瘤多为Ⅲ期病变,瘤内退变成囊腔含有黄色液体者亦常见。神经纤维瘤无包膜,但界限较清楚。位于真皮和皮下组织内,瘤体主要由神经膜细胞和神经鞘细胞组成,并可见很多增生的神经轴索和丰富的小血管。其中的纤维组织较细,排列紧密,轻度卷曲而成波浪状。有时可见纤维发生黏液变性。牛奶咖啡色斑中表皮基底细胞层黑色素增多,可见巨大的色素颗粒。

2.镜下形态 电镜检查表明这些肿瘤是由成纤维细胞或周围神经的神经膜细胞增生而形成的。主要表现是疏松的梭形细胞产生细纤维状嗜伊红基质,呈起伏的波浪状,有规律性,有吞噬细胞,含有脂质及含铁血黄素;亦有Verocay小体、血管增生、成熟脂肪、成熟纤维结节等,称为混合型神经纤维瘤。NFⅡ多见双侧听神经瘤和多发性脑膜瘤,瘤细胞排列松散,常见巨核细胞。

组织病理检查可见两类病理改变。

皮肤神经纤维瘤:肿瘤无包膜,由神经衣细胞和神经鞘细胞构成,神经衣细胞为未成熟的胶原纤维束,束内原纤维较细,有些纤维间有黏液。神经鞘细胞呈细长菱形或略弯曲呈波形,胞界不清,胞质呈淡嗜伊红性,两端有明显的长短不一的丝状突;胞核常深染,大都与胶原纤维束疏松平行排列呈波形或涡纹状。

皮下丛状神经纤维瘤:侵犯周围大神经,并见不规则形神经束。增生的神经鞘细胞和胶原纤维组成弯曲的条索,周围为黏液样无定形间质。

免疫组化神经纤维瘤根据其主要细胞类型而有不同的抗原表达。S-100蛋白及4型胶原对神经鞘细胞呈阳性表达,表皮膜抗原对神经衣细胞呈阳性表达,vimentin对成纤维细胞和神经鞘细胞呈阳性表达,神经丝和髓磷脂碱性蛋白对轴突和髓磷脂鞘呈阳性表达。

此外,本病还可有脑膜膨出、脊髓空洞症、和先天性畸形等病变。有些病人尚有神经系统以外的病损,如代谢性骨病引起骨质增生、颅孔闭塞、因正常骨质被成纤维细胞和纤维细胞所取代而使骨质稀疏、囊肿形成;以及先天性脊柱异常、骨囊肿、胫骨假关节形成;也可有某一肢体及半侧舌或面部的肥大、脊柱侧弯等。还有报告大脑皮质组织学异常、灰质异位岛区和局限性神经胶质增生等,这可能是产生智力迟钝的原因。

肿瘤通常为良性,且生长缓慢。大约3%~4%可发生恶变,尤其大型丛状神经瘤更有恶变可能。恶变多为周围性肿瘤,中枢的肿瘤极少有恶变。皮肤纤维瘤和纤维软瘤系由纤维组织增生所形成。多位于真皮或皮下组织,无细胞膜,皮肤色素斑由表皮基底细胞层内黑色素沉积所致。

患者多为成年人,男女发病几率相等。神经纤维瘤可有3个良性分期,即迟发性、活跃性和侵袭性;但也可转变为肉瘤。

1.临床分型 本病临床有七种类型。

1型NF:占所有NF患者的85%以上。患者出现多数神经纤维瘤,大小数毫米至数厘米不等,并出现多数广泛分布的咖啡斑,很少或无神经系统损害。约1/4的6岁以下的患儿和几乎所有老年患者出现虹膜Lisch结节。

金沙澳门官网dkk,2型NF:与1型的区别为出现双侧听神经瘤。

3型NF和4型NF:类似2型NF,但出现较多数的神经纤维瘤。

以上4型发生视神经胶质瘤、神经鞘瘤、脑脊膜瘤的危险性较大,且呈常染色体显性遗传。

5型NF(节段型或皮节型神经纤维瘤病):通常为非遗传性,考虑由后合子体细胞突变所致。可呈双侧性。

6型NF:临床无神经纤维瘤,仅见咖啡斑。其诊断为咖啡斑必须在两代中发生。

7型NF:患者20岁后才发生神经纤维瘤,是否为遗传性尚不明。

2.临床特征 特征性损害主要为神经纤维瘤,其他依次为咖啡斑、腋部雀斑、巨大色素性毛痣、骶部多毛症、颅回状皮肤和巨舌。

皮肤症状:

①咖啡斑:几乎所有病例出生时可见皮肤牛奶咖啡斑,色素沉着为本病的标志性损害,是神经纤维瘤的特征之一,形状大小不一,边缘不整,不凸出皮面,好发于躯干非暴露部位。呈色素均匀一致的淡棕色或深棕色不规则圆形或卵圆形,数目不定,大小范围可以从广泛的黑斑到散在性斑块,瘤体内亦可含有色素细胞。直径1.5~5cm(儿童最小直径为0.5cm)的咖啡斑,见于出生一岁的婴儿。青春期前6个以上>5mm皮肤牛奶咖啡斑(青春期后>15mm)具有高度诊断价值,通常提示为l型NF。部分可呈正常肤色,或略带淡红色。

②皮肤纤维瘤和纤维软瘤:皮肤神经纤维瘤为真皮肿瘤,在儿童期发病,单发或多发的皮面或皮下肿物, 突出皮面或皮下可触及的圆形、梭形或不规则肿物,质地可韧可软。瘤体表面或光滑或粗糙,大小不等,小者如米粒,多为芝麻、绿豆至柑橘大小,有蒂或无蒂,大者重达数千克,可松弛悬垂于体表,呈带状。主要分布于躯干和面部皮肤,也见于四肢,多呈粉红色、肉色、果红色不等,数目不定,可多达数千,触之柔软如疝状。软瘤固定或有蒂,触之柔软而有弹性。浅表皮神经的神经纤维瘤似珠样结节,可移动,可引起疼痛、压痛、放射痛或感觉异常。用手指轻压可将柔软性肿瘤推向脂肪层,松开手指则弹回,可与脂肪瘤鉴别。

A.软疣样增生:皮肤上软疣状的肿瘤增生,全身散在分布,数量不等,数个至数千个。

B.皮下梭形神经瘤。

C.丛状神经纤维瘤:少见。是神经干及其分支弥漫性神经纤维瘤,常伴皮肤和皮下组织大量增生,引起该区域或肢体弥漫性肥大,称神经纤维瘤性象皮病。为沿周围神经缓慢长出的结节,呈弥漫性肿胀,界限不清。肿瘤可高度增生,发生皱褶,臃肿下垂,触摸时犹如一袋蠕虫。丛状神经瘤常明显地出现在某一神经分布区域,如手部正中神经,面部第五、第八脑神经,或上颈部神经的分布区等。当第八脑神经波及时,就可以引起单侧或双侧耳聋。本瘤如发现基底与深组织开始有紧密固定或快速长大,或局部剧痛时,应怀疑恶性变的可能。

部分瘤体无包膜,肿瘤向外生长,四周境界不甚清楚,往往导致局部和邻近器官的垂坠变形移位,造成明显畸形和功能障碍,即称神经瘤性象皮病(elephantiasis neuromatosa)。

③其他皮肤损害:全身和腋窝雀斑也是特征之一,大而黑的色素沉着提示簇状神经纤维瘤,位于中线提示脊髓肿瘤。临床上可误诊为黑色素病。腋窝部雀斑可伸展至颈部,发生于腹股部者可伸展至会阴部。此外皮肤可见青铜色着色和过度色素沉着。亦有伴发黄色肉芽肿者。

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