神经元肿瘤和神经元与神经胶质混合性肿瘤金沙

作者: 医学科学  发布:2019-11-10

发病原因

发病原因

LDD病因尚未完全明确,Yachnis认为是小脑发育不良所引起。近来发现部分LDD患者有家族史,不少患者合并有Cowden综合征(全身黏膜、皮肤多发性错构瘤与肿瘤,包括肠息肉病、甲状腺肿、乳腺纤维囊性病、乳腺癌及甲状腺癌等)。近年分子生物学研究发现多数LDD肿瘤细胞中的10号染色体上的PTEN/MMAC1抑癌基因的5号外显子有缺失,这恰好与Cowden综合征病人中的发现相类同。为此已有人提出本病实际上为斑痣性错构瘤病的一种类型。

按肿瘤的生物学特性星形细胞肿瘤可分两大类:一类边界清楚,较少向周围脑组织浸润,包括毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤与多形性黄色星形细胞瘤,其临床表现与病情发展均有各自典型特征,预后较好。另一类星形细胞肿瘤则无明显边界,向周围脑组织广泛浸润,肿瘤细胞呈间变特性,包括星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤及多形性胶母细胞瘤等。此类肿瘤病程为进展性,手术为主的综合治疗效果均较差。

胚胎期发育不良性神经上皮肿瘤由多种神经细胞组成并伴有皮质发育不良,因此认为DNT为一种胚胎期发育不良而形成的肿瘤。另有作者提出DNT事实上是由排列异位、紊乱的正常神经元与神经胶质细胞构成的错构瘤。

发病机制

发病机制

星形细胞肿瘤可发生在中枢神经系统的任何部位,一般成年多见于大脑半球和丘脑、底节区,儿童多见于幕下。有报道幕上占3/4,幕下占1/4。发生在幕上者多见于额叶及颞叶,顶叶次之,枕叶较少见,肿瘤可累及两个以上脑叶。亦可见于视神经、丘脑和第三脑室旁;幕下者则多位于小脑半球和第四脑室,亦可见于小脑蚓部和脑干。

神经节胶质瘤一般质地较韧,色灰红,呈结节分叶状,与周围脑组织境界清楚,肿瘤周围可有囊变,囊液黄色透明,肿物一般附着在囊壁上。镜下可见肿瘤由胶质细胞与神经节细胞构成。神经节细胞分化良好,但细胞的大小、形状各不相同。节细胞内可见异型而巨大的双核,呈空泡状,核仁明显,在细胞质中可见Nissl颗粒。银染色后可见无序的神经微丝。电镜下近突触处有致密核心的小泡。簇状的神经节细胞被结缔组织网状结构分隔,内有许多小血管。在诊断困难的病例中,用免疫组化染色可见神经节细胞突触素阳性。在血管周围可见有类似淋巴细胞与钙化球的核深染小细胞。神经节细胞簇周是各种类型的胶质细胞,以星形细胞为主,另可见有少枝胶质细胞等。与毛细胞型星形胶质瘤相似,胶质细胞内含Rosenthal纤维与矿化灶,但是神经节胶质瘤的胶质成分显著且呈赘生物状。

1.星形细胞瘤 肿瘤主要位于白质内,呈浸润性生长,实性者无明显边界,多数不限于一个脑叶,向外生长可侵及皮质,向内可破坏深部结构,亦可经过胼胝体越过中线侵犯对侧大脑半球。肉眼观察质地灰红色或灰白色,质地多较硬,半数左右的肿瘤呈部分囊性变,囊液淡黄透明,蛋白质含量较高,静置易自凝,称为Froin征阳性。有囊性变的肿瘤可称为“囊在瘤内”。而位于小脑的星形细胞瘤常为一个大囊,囊壁上有肿瘤结节,囊壁为纤维结缔组织及神经胶质纤维构成,因此只切除肿瘤结节即可达到根治肿瘤的目的,此种肿瘤称之为“瘤在囊内”。少数小脑星形细胞瘤为实质性,呈浸润性生长,无明显边界,预后较囊性者差。

小脑发育不良性神经节细胞瘤大体上为小脑脑叶增大、肥厚变形,肿瘤边界欠清,表面呈黄白色,质地硬,血供不丰富。镜下见小脑半球白质减少,小脑颗粒层有异常肥大的神经节细胞,颗粒细胞与浦肯野细胞明显减少,分子层增宽,含有大量有髓神经纤维,肥大的神经节细胞的轴突过度髓鞘化且在软膜下腔走行,脑白质萎缩。增生的神经节细胞的轴突朝着皮质方向平行的排列,少数细胞有核分裂。免疫组化染色发现在神经节细胞内突触素为强阳性,而维蒙亭为阴性。

根据肿瘤的组织学特点,星形细胞瘤可分为纤维型、原浆型和肥胖型三种亚型:

胚胎发育不良性神经上皮肿瘤位于皮质,结节状,瘤组织松散,瘤内部分为囊性。肿瘤由神经元、少突细胞和星形细胞构成,肿瘤周围皮质有局灶性发育不良,神经元排列紊乱,瘤周白质内可见移位神经细胞。在低级别的胶质瘤区域间分布有小神经元区及大神经节细胞区,从而形成多结节样改变。瘤内囊腔内含有酸性黏液。部分毛细血管周围由胶质纤维形成鞘,四周绕有小而圆的少枝细胞,其中有时可见有神经元。肿瘤内无坏死、血管内皮增生及瘤细胞核分裂。免疫组化染色可见瘤内细胞密集区MIB-1染色阳性,血管周胶质鞘GFAP阳性。

纤维型:最为常见,可见于中枢神经的任何部位及各年龄组病人。在成人中多见于大脑半球;在儿童和青少年中较多见于小脑、脑干与丘脑。生长缓慢,质地较硬韧,有时如橡皮。弥漫型肿瘤切面呈白色,与四周脑组织不易区别。临近皮质可被肿瘤浸润,色泽深灰,与白质分界模糊。肿瘤中心可有囊肿形成,大小数目不定。局灶型肿瘤边界光整,主要见于小脑,常有巨大囊肿形成,使肿瘤偏于一侧。光镜下用苏木素-伊红染色,突出的特点为肿瘤内富含神经胶质纤维。肿瘤细胞类似白质内的纤维型星形细胞,细胞小,数量丰富,呈卵圆形。肿瘤细胞分化好,核质比接近正常,无核分裂与异形。大多数不能看到胞质,仅显示圆形或卵圆形的胞核,大小一致,分布亦均匀。可见纵横交错,粗细不均,长短不等呈蓝色的神经胶质纤维。瘤内血管少,可见小的钙化或小的囊腔。瘤周脑组织反应小,水肿较轻,无炎性细胞浸润,多位于白质深层。电镜下核周胞质和突起有大量的胶质丝,呈波浪式、卷曲式排列,细胞器稀少,且常由于胶质丝而位于核周胞质的边缘,以纤维星形细胞瘤为主,常混有原浆型星形细胞瘤。

神经节胶质瘤病史较长,可1~5年,表现为头痛、癫痫发作等一般症状,局限性定位体征不常见,少数位于功能区而有相应表现。癫痫发作类型与肿瘤所在部位有关。随着病程发展,癫痫发作加重且变频繁,正规抗癫痫药物治疗常不能控制。位于下丘脑的肿瘤可出现脑积水与下丘脑损害表现,如垂体功能低下、早熟、饮食亢进、嗜睡、指端肥大及糖尿病等;而位于脑干的肿瘤则可出现长束征。

原浆型:为最少见的一种类型,质地软,主要见于大脑内,多位于颞叶,部位表浅,主要侵犯大脑皮质,使受累脑回增宽、柔软、变平为其特点。瘤体较大,灰红色,切面呈半透明均匀胶冻样。深部侵入白质,在脑内浸润性生长,边界不清。常有变性,形成囊肿。囊肿的大小、数目不定,周围为瘤组织。光镜下肿瘤细胞形态具有原浆型星形细胞特征,形态和分布一致,体积较大,胞质饱满,细胞核呈圆形,大小一致,常偏于一侧,核分裂少见。间质嗜伊红染色,状如蛛网,无胶质纤维没有包膜,有囊性变,少数见有出血灶。电镜下核周胞质和突起内没有或很少有胶质丝,细胞器较纤维型星形细胞瘤者多,包括微管、核糖体、内质网、线粒体和界膜性小泡。肿瘤以原浆型星形细胞为主,常混有纤维型星形细胞瘤。

小脑发育不良性神经节细胞瘤发生在小脑,有一定的占位效应,可梗阻脑脊液循环而致幕上脑室扩大,第四脑室轻度移位,损害小脑,临床上主要以颅高压症状与脑积水为主要表现,后期可有小脑症状与脑神经受损表现。约1/3患者可有巨颅症。伴有Cowden综合征者另可伴发全身皮肤黏膜上的错构瘤及其他部位的肿瘤或肿瘤样病变。少数病人可有患侧后组脑神经麻痹等。

肥胖细胞型:较少见,好发于大脑半球内,亦可见在透明隔部位,占成人大脑半球神经上皮源性肿瘤的5%~10%,占星形细胞瘤的25%。肿瘤呈浸润性生长,生长较快,质地软,常可见小囊形成。光镜下见典型的肥胖细胞,体积肥大,呈球状或多角形,胞质均匀透明,突起短而粗。瘤细胞核小,偏于一侧。瘤细胞分布致密,有时排列于血管周围形成假菊花样。神经胶质纤维局限于细胞体周围。电镜下胞质体肥大膨胀,少见外围性胞质突起,胞质中充满短股胶质丝束所编织的网,细胞器散在于胶质丝之间,远不及胶质丝突出,但有时线粒体较多。

胚胎发育不良性神经上皮肿瘤病程长,常在幼年或年轻时发病,主要表现为复杂性的局灶性癫痫发作。癫痫常为顽固性而不易控制。脑电图常有病灶部位的癫痫波存在。因本病生长缓慢,局部颅骨可受压变薄。

2.间变性或恶性星形细胞瘤 主要见于大脑内,瘤体较大,有时侵犯几个脑叶或者越过中线侵犯对侧大脑半球。瘤组织色灰红,质地较软,在脑内呈浸润性生长,与周围脑组织有一定的边界。肿瘤细胞可向皮质浸润生长,形成围绕神经元周的“卫星现象”。有囊性变和小灶性出血坏死灶。与星形细胞瘤不同,肿瘤细胞丰富,形态多样,细胞核呈多形性,核分裂象较多见,核质比增大。可见单核或多核巨细胞。纤维型、原浆型及肥胖细胞型星形细胞瘤可于若干年后变为恶性。神经胶质纤维较星形细胞瘤少见,9%肿瘤内可见少量钙化。有时瘤内可见增生明显的纤维结缔组织,形成所谓的“间变性胶质纤维瘤”。肿瘤无坏死或血管增生现象,此可与多形性胶母细胞瘤相鉴别。由于肿瘤各部位细胞分化程度不同,在分化好的地方表现为上述肿瘤的形态,因此本肿瘤的诊断要在全面的组织学观察后做出的结论,仅对部分肿瘤,尤其是活检组织进行观察时,诊断可能有误差,并注意与胶质母细胞瘤的边缘组织相区别。

根据上述临床表现及辅助检查,一般可以做出诊断。

3.毛细胞型星形细胞瘤 毛细胞型星形细胞瘤生长缓慢,来源于神经上皮组织肿瘤。肿瘤好发于中线结构的脑白质部位和小脑半球,以发生在漏斗部位者最为典型,有时称漏斗瘤;发生于视神经称为视神经胶质瘤。发生于前视路、下丘脑与脑干的肿瘤边界欠清,多呈实质性,血供丰富。而小脑型与大脑型肿瘤边界清,90%有囊性变,囊壁常有一硬实的灰红色结节。与囊性星形细胞瘤不同,其远离结节的囊壁上无肿瘤细胞。少数毛细胞型星形细胞瘤可沿神经轴播散。

神经节胶质瘤在CT上表现呈多样性,大多数为低密度或等密度,少数为高密度,肿瘤边界清,钙化或囊变各约1/3,半数注药后可出现混杂性增强,肿瘤对脑组织占位效应不明显,水肿少见,但位于大脑皮质表面的肿瘤可使颅骨内板受压而局部变薄。MRI检查T1加权像为低信号、T2为高信号、边界清晰的占位影,病灶周围脑回可有肿胀。钙化发生率不到1/10。约10%在头颅平片中可发现钙化影。

镜下毛细胞型星形细胞瘤由平行紧密排列的分化良好的纤毛样细胞与含有微囊及颗粒体的黏液构成,呈单极或双极形态,具有丰富的神经原纤维,并同肿瘤细胞的两极相延续,故肿瘤的组织学形态呈编织样或网状,也可平行排列呈波浪状。瘤细胞有毛发样极性突起,细胞核呈杆状、梭形或卵圆形,因肿瘤细胞分化良好,很难见到核分裂象,内含成束的神经纤维与粗而长的Rosenthal纤维。黏液中散在少量的星形细胞与少枝胶质细胞。前视路型肿瘤与星形细胞增生相似,为膨胀性生长,破坏视神经内部结构,使视神经发生脱髓鞘变,轴突丢失。肿瘤内含有较多的黏多糖酸。下丘脑型肿瘤细胞无严格的平行排列与典型的向两极伸长的特点,微囊亦较少。并易发生恶变。

小脑发育不良性神经节细胞瘤CT为低密度或低与等密度相交替的混杂密度,可累及一侧小脑半球,偶有钙化,有轻度占位效应,可幕上脑室扩大及四脑室轻度移位。MRI可见小脑半球异常增大,肿瘤无明显占位效应,T1像为沿小脑沟排列的低信号和等信号的分层结构,T2像为高信号和等信号交错,形成“虎纹征”。注药无强化。

电镜下几乎完全由纤维形星形细胞构成,核周胞质和突起均充满紧密的胶质丝。Rosenthal纤维为占据极为紧密的粗大胶质丝束的中心,无规则也无结构的致密电子物质。大宗病例统计毛细胞型星形细胞瘤是不常见的,占颅内胶质瘤4.0%~5.0%。占成年组各种类型的星形细胞瘤7%~25%,但青少年组76%~85%。

DNT的CT表现为低密度病变,占位效应不明显,有的可有钙化,MRI检查T1像为低信号,T2像为高信号。周围无水肿,增强后,部分肿瘤有强化,但少数可不强化。瘤周无明显水肿带,据文献报道,有3例患者肿瘤呈双侧结节性病变。

星形细胞瘤生长缓慢,病程较长,自出现症状至就诊时平均2年,有时可长达10年。临床症状包括一般症状和局部症状,前者主要取决于颅内压增高,后者则取决于病变的部位和肿瘤的病理类型及生物学特性。

无特殊需要鉴别的疾病。

1.一般症状 肿瘤的不断生长占据颅腔内空间,肿瘤阻塞脑脊液循环通路造成脑内积水和脑水肿,脑脊液的回吸收障碍等均可造成颅内压增高。正常颅腔容积比脑组织约大10%,当脑组织的体积增加8%~10%时尚可能无颅高压症状的出现,而当颅内占位病变占据150ml以上的容积时即可能产生相应的颅高压症状。大脑半球的星形细胞瘤发病缓慢,病程较长,多数先出现由于肿瘤直接破坏所造成的定位体征和症状,随后又出现颅内压增高的症状。小脑星形细胞瘤由于较早的影响脑脊液循环通路,多先出现颅内压增高症状,脑干的星形细胞瘤进展较快,病程较短,早期出现脑神经损害和锥体束征,而颅内压增高的症状常见于晚期。颅内压增高的症状主要包括头疼、呕吐、视盘水肿,视力视野改变,癫痫、复视,头颅扩大和生命体征的改变等。

如进行手术治疗,可能发生以下并发症:

2.不同性质肿瘤的临床表现

1.颅内出血或血肿 与术中止血不仔细有关,随着手术技巧的提高,此并发症已较少发生。创面仔细止血,关颅前反复冲洗,即可减少或避免术后颅内出血。

星形细胞瘤:生长缓慢,病程常长达数年,平均3.5年,多数患者呈缓慢进行性发展。癫痫常为首发症状,50%患者以癫痫起病。75%患者有头痛,50%有精神运动性肌无力,出现呕吐与明显意识障碍分别为33%与20%。神经系统检查多数患者有视盘水肿与脑神经障碍,均占60%。近半数患者出现肢体肌无力,而出现言语困难、感觉障碍、视野改变者也分别为20%。

2.脑水肿及术后高颅压 可用脱水药物降低颅内压,糖皮质激素减轻脑水肿。

间变性星形细胞瘤:病程较星形细胞瘤短,平均6~24个月。大脑半球病灶主要临床症状为头痛、精神症状、肢体无力、呕吐、言语困难、视力改变及嗜睡。癫痫发作少见。神经系统检查可发现偏瘫、视盘水肿、脑神经损害表现、偏盲、偏身感觉缺失。发病呈进行性加重,部分可出现突然恶化。间脑肿瘤早期即可有颅内压增高表现,有偏瘫、神经性无力、记忆力减退、意识混乱及癫痫与内分泌紊乱症状。前视路肿瘤病情发展迅速,自单侧视力下降到双侧失明多不超过2个月。常伴有头痛、发热与尿崩。晚期可见眼底视盘肿胀及动静脉阻塞表现。

3.神经功能缺失 与术中损伤重要功能区及重要结构有关,术中尽可能避免损伤,出现后对症处理。

毛细胞型星形细胞瘤:一般病程较长,前视路型肿瘤位于眶内者主要表现为视力受损伴有无痛性突眼,可有不同类型的偏盲、斜视及视神经萎缩。肿瘤位于视交叉者则多以双侧视力受影响,有视盘水肿、斜视、视神经萎缩及头痛。下丘脑型肿瘤多有内分泌紊乱、间脑综合征、Frölich综合征与早熟。直径2cm以上的肿瘤可引起脑积水。脑干型肿瘤以肿瘤平面交叉性瘫痪为主要表现。大脑型肿瘤可出现癫痫、颅内压增高症状及局灶症状,而小脑型肿瘤为走路不稳等共济失调表现。

3.不同部位肿瘤的临床表现

大脑半球星形细胞瘤:可为实性,也可能有大囊,壁的某一部位附有肿瘤实质部分。大脑半球星形细胞瘤约有60%发生癫痫,肿瘤接近脑表面者易出现,约有1/3的病人可以癫痫为首发症状或主要症状,而在若干年后才出现颅内压增高及局灶症状,癫痫发作的类型与肿瘤所在的部位有关。额叶多为癫痫的大发作,中央区和顶叶多为局灶性发作,颞叶肿瘤则表现为精神运动性发作。广泛侵犯额叶肿瘤尤其在侵犯胼胝体至对侧半球的患者表现明显的精神障碍,包括反应迟钝、注意力涣散、情感异常、记忆力减退、定向力及计算力的下降等。在颞枕叶累及视觉传导通路或视觉中枢时可出现幻视、视野缺损。额后中央前回附近受累时常出现不同程度的偏瘫。顶叶下部角回和缘上回受累者可有失算、失读、失用及命名障碍。在优势半球运动或感觉性语言中枢损害时,可相应出现运动和感觉性失语。顶叶皮质病变可造成皮质感觉障碍。由于大脑半球的所谓“哑区”的存在,使得该部位(主要指额、颞叶前部)的肿瘤无局部症状。

小脑星形细胞瘤:约占星形细胞瘤的25%,肿瘤多数位于小脑半球,其次为蚓部及四脑室。少数位于桥小脑角。儿童较成人多见,位于小脑半球者多表现为单侧肢体的共济失调,上肢较下肢明显,患侧肢体动作笨拙、持物不稳,肌张力和腱反射低下。肿瘤位于蚓部或小脑半球近中线时,可出现静止性共济失调、小脑步态和平衡失调。上蚓部肿瘤表现为向前倾斜,下蚓部肿瘤多向后倾斜。水平眼震多见于小脑半球肿瘤,出现旋转或垂直眼震表明肿瘤可能侵犯脑干。严重的小脑损害可出现小脑性语言。存在小脑扁桃体下疝者则可出现颈部抵抗、强迫头位甚至小脑危象。

丘脑星形细胞瘤:典型的丘脑综合征,包括:①病变对侧肢体轻瘫。②病变对侧半身感觉障碍。③病变对侧半身自发性疼痛。④同侧肢体的共济运动失调。⑤病变同侧舞蹈样运动。但丘脑肿瘤患者发生以上典型表现者甚少,临床症状表现出很大的变异,当肿瘤向前内侧发展时精神障碍较明显;向丘脑下部发展时内分泌障碍较为突出;向丘脑枕部发展除了出现病变对侧同向性偏盲外,还可影响四叠体出现瞳孔不等大、眼球上视障碍,听力障碍等症状。

视神经星形细胞瘤:多见于儿童,成人亦可见。肿瘤生长缓慢,多数患者病程较长,极少数表现急性病程。临床表现因肿瘤部位而异,主要为视力损害和眼球的位置异常,颅内型肿瘤可阻塞室间孔而出现颅内压增高的表现,少数侵犯视丘下部而出现内分泌功能的紊乱,眶内或颅眶沟通型可造成同侧视力减退和视野的缩小,视交叉受累则可出现不规则偏盲。受损视神经经常呈原发性萎缩。侵犯或位于视交叉的肿瘤可表现Foster-Kennedy综合征。

第三脑室星形细胞瘤:第三脑室星形细胞瘤起源于第三脑室前部结构,也可起源于第三脑室壁。病人早期一般无明显症状,因第三脑室的室腔狭小,肿瘤挤压室间孔或堵塞导水管上口而出现梗阻性脑积水,因而病程较短。典型的病人表现有剧烈的头疼,发作时与用力、头位和体位变动有关,并可出现突然的意识丧失。影响下丘脑可出现内分泌的改变,影响第三脑室的底部可出现间脑性癫痫发作,影响海马-丘脑-下丘脑联系时可出现精神障碍,记忆力减退,肢体无力和走路不稳等症状。

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