肺癌脑转移瘤的诊断与治疗

作者: 医学科学  发布:2019-11-05

对于无此病史,年龄在40岁以上,出现颅内压增高症状和神经系统定位体征,并且症状进展明显者,应高度怀疑颅内转移瘤,在行头颅CT扫描后应注意寻找原发病灶,以进一步明确诊断。对于有轻微症状而行头颅CT扫描,通过CT表现怀疑为转移瘤者,也应根据原发肿瘤好发部位首先行胸部X线片检查,必要时行支气管镜检查和胸部CT扫描,还可根据情况有针对性地进行腹部B超、腹部CT、消化道钡餐、直肠检查、妇科B超等检查,以尽可能明确诊断有利于治疗。必要时行头颅MRI检查以便从影像学上尽可能做出定性诊断。即便如此仍有相当一部分患者在做完颅内手术后仍不能确定肿瘤是否为转移,只好根据术中情况及病理检查结果来尽可能推断肿瘤来源,再做出相应的检查,确定原发肿瘤部位。对单发肿瘤术后仍不能确定肿瘤来源的,应密切观察随时可能出现的一些症状以指导诊断。在神经影像学检查手段日益发达的今天,除应全面掌握病史及仔细查体外,应努力提高从CT和MRI影像上确诊转移瘤的水平。对于转移瘤位于皮层下、多发、伴随明显脑水肿的病例,诊断并不困难;应提高对单个、脑水肿不明显转移瘤病例的诊断水平。

发生率

4.转移瘤的部位

1.肾上腺皮质激素治疗 50年代,肾上腺皮质激素被发现有短暂改善肿瘤颅内转移病人症状的作用,70%神经系统功能紊乱的病人可获临床改善。并成为脑转移瘤周围水肿的急性治疗的主要方法,并使MST由1月提高至2月。但单用激素治疗,疗效维持时间短暂。

精神症状:见于1/5~2/3病人,特别见于额叶和脑膜弥漫转移者,可为首发症状。表现为可萨可夫综合征、痴呆、攻击行为等。

脑转移灶的病理学特征

对于起病较缓慢者应与原发性脑瘤鉴别,可借助于以上已述及的颅内转移瘤的特点、原发癌灶的发现、CT或MRI发现有多发性病灶存在,则颅内转移瘤的诊断可以确定。对于起病较快者应与脑脓肿作鉴别,通常脑脓肿患者多有明显的感染史,CT、MRI的表现亦各有不同,可借以区别。脑膜上的广泛转移应与脑膜炎相鉴别,前者无感染征象,却常有明显的精神症状;脑脊液蛋白含量增高,但通常细胞并不明显增高,中性粒细胞亦很少见到。

另外,如原发肿瘤已治愈多年,颅内孤立性病灶难以排除转移癌,或颅内占位性病灶诊断不明者,也可在经选择的条件下行手术探查确诊。

血行播散和直接浸润是两条主要的颅内转移途径,淋巴转移和脑脊液转移较少见。

脑血管造影曾是神经外科最常见的检查方法。由于造影病人痛苦较大,操作复杂,且有一定的危险性,难以为病人接受。

1.起病方式 急性起病占40%~60%,首发症状分别为癫痫、卒中、蛛网膜下腔出血、感觉异常、语言障碍、动眼神经麻痹以及舞蹈样手足徐动、尿崩、眩晕等。慢性进行性起病占50%~60%,首发症状为头痛、精神障碍。

肺癌脑转移是肺癌治疗失败的常见原因,肺癌脑转移病人自然生存期仅1个月。50年代,肾上腺皮质激素被发现可改善颅内转移病人的症状,并使脑转移患者中位生存期由1个月提高至2个月。70年代,全脑放射治疗成为脑转移的标准治疗方案,使MST提高至大约4~6个月,同时提高了生存质量。80年代,采用手术切除加术后放疗治疗单发脑转移病人,较单独放疗者生存期延长一倍。

发病机制

对颅外病灶未控、脑转移癌瘤不能全部切除、不能耐受手术或预期生存期>3个月者,应用全脑放疗可取得较好的姑息疗效。转移瘤直径≤3cm 者,可采用伽玛刀结合全脑放疗。如原发肿瘤组织类型对化疗较敏感,配合化疗提高疗效;

1.颅内出血或血肿 与术中止血不仔细有关,随着手术显微镜的应用及手术技巧的提高,此并发症已较少发生。创面仔细止血,关颅前反复冲洗,即可减少或避免术后颅内出血。

肺癌颅内转移机理未完全了解。颅内转移的途径主要经血行转移。肺癌生长速度快,肿瘤因血供不足,易发生坏死、脱落。肺组织血管相当丰富,癌细胞经肺静脉进入体循环,随颈动脉或椎基底动脉上行到脑组织后形成转移灶。

结节型:这是最常见的类型,病变大小差异很大,大者直径可达10cm以上,小者常常肉眼无法看见,又可分为单发和多发,多发者常常是由于瘤细胞分次或经不同的动脉系统同时进入脑内所致。肿瘤常呈球形,边界清楚,初始在白质与皮质交界处生长,后逐渐长大,内向白质生长,外可侵及硬膜,生长速度常较快,若伴有出血或囊性变可急剧起病,临床症状明显,肿瘤质地软硬不等,血运不丰富,可呈紫色,也可为灰黄色或灰红色,肿瘤较小时常呈实体性,若长大且生长快常有中心部分囊性变甚至出血,囊腔内含有黄色、淡红色或咖啡色液体,个别呈脓性,肿瘤周边水肿明显致使边界相对清楚,其水肿程度可与肿瘤种类、肿瘤血管的数量和通透性、局部代谢及肿瘤细胞分泌的液体有关,也可与肿瘤的转移机制、动脉血供的特殊性以及大脑上静脉解剖上的特殊性有关,但水肿与肿瘤的恶性程度没有明显关系。显微镜下肿瘤组织之间边界不清,瘤细胞巢常沿血管外膜及脑组织向四周浸润,周围组织水肿、软化及胶质增生。其组织特点与原发瘤的特点相一致,明显者可由此而推断出原发瘤,以指导临床寻找原发灶加以治疗。但在分化程度较低者并不能明确原发病灶,常与临床上的胶质瘤特点相混,若出现腺瘤样或乳头状结构可能误诊为室管膜瘤。但转移瘤有其本身固有的特点如癌细胞常单个散在于正常神经细胞、炎症灶或凝固性坏死背景中,边界清,核增大有异型性,核浆比值增加,核膜明显,核仁变大,染色质呈网状,胞质内还可出现空泡等。

肺癌脑转移瘤倾向于多发。多发者占70%~86%,单发者仅占14%-30%。80%~85%转移灶位于大脑,小脑占10%~15%,脑干仅占2%~3%。脑膜侵犯不如脑转移常见,多见于SCLC患者。硬脑膜转移较软脑膜多见。癌细胞播散到软脑膜,经脑脊液扩散,可浸润皮质,颅、脊神经,同时引起脑脊液循环障碍。

近年来对肿瘤转移的分子生物学机制研究十分活跃。肿瘤转移由一系列复杂的生物学事件组成,大致经过以下过程:①基因活化、扩增、缺失或抑制基因失活;②新生血管形成;③细胞恶性增殖;④逃避宿主免疫攻击;⑤耐受药物治疗;⑥肿瘤表达和活化转移相关基因而发生侵袭;⑦肿瘤细胞通过黏附分子、蛋白酶活力变化及细胞运动实现在转移部位分泌生长、血管生成因子而克隆化生长。目前已发现,肿瘤细胞的侵袭和转移能力主要与异常的细胞“社会”功能有关,与细胞的“看家”功能异常关系不明显,细胞“社会”功能异常主要由细胞表面参与其功能的各类糖蛋白分子的糖基化异常所引起。这种异常包括许多类型,其中以细胞表面N-连接型糖链β1,6分支天线的形成最常见。大量研究证实,肿瘤细胞的侵袭行为很大程度上是由细胞表面形成过量的β1,6分支,进而产生多天线的N-糖链结构,从而改变了糖蛋白分子的生物学形状,使肿瘤细胞黏附功能发生异常,增加了肿瘤细胞的转移潜能。

值得注意的是,在小细胞肺癌患者也可有神经症状,主要症状为痴呆、精神障碍, 重症肌无力症等,肺癌切除后或化疗后,以上症状可自行消退或缓解。此外,精神神经症状尚可出现于水电解质紊乱、低血糖以及有严重的心理精神疾病的患者。应避免把可以治疗的伴发症和并发症误为脑转移晚期而过早放弃必要的努力。

2.脑水肿及术后高颅压 可用脱水药物降低颅内压,糖皮质激素减轻脑水肿。对于病变范围广泛或恶性程度高的肿瘤可尽可能多切除肿瘤及非功能区脑组织行内减压,同时去骨瓣外减压。

立体定向穿刺活检虽为有创性的检查,但在CT引导下可准确地对肿瘤部位进行穿刺,获得病理学证据,排除原发颅内肿瘤,避免误诊误治。

5.原发肿瘤的病理类型 了解原发肿瘤的不同病理类型对于指导放疗及化疗具有重要意义,其中腺癌是最常见的原发病病理类型,这是由于肺癌占颅内转移瘤的首位,而其中的腺癌最具转移性所致;当然消化道等部位的腺癌类型也可以转移到颅内,其他常见类型为鳞癌、未分化癌、乳头状癌、肉瘤等。

MRI

3.神经功能缺失 与术中损伤重要功能区及重要结构有关,术中尽可能避免损伤,出现后对症处理。由于肿瘤对脑的损害较重,并且常为多发,局部症状多显著,且累及范围较广。依肿瘤所在部位产生相应的体征。40%以上病人有偏瘫、约15%有偏侧感觉障碍,约10%有失语,5%左右有偏盲。位于小脑者则有眼球震颤、共济失调等,亦可有后组颅神经症状。

由于治疗水平的提高,肺癌脑转移患者的生存期有所延长。但脑转移仍是影响肺癌病人预后的主要原因之一。预后与病人的年龄、全身情况、原发灶是否已控制、有无颅外其他部位转移、脑转移瘤的病理类型、能否完全切除、有无严重的神经功能障碍等有关。

2.病程 急性进展约占46.6%。常卒中样起病,在1~2天内迅速昏迷和偏瘫,病情进展恶化,病程一般不超过2周,多见于绒毛膜上皮癌、黑色素瘤脑转移伴出血、多发性脑转移瘤、癌栓塞或脑血管急性受压以及转移灶位于重要功能区。中间缓解期约占21.4%。即急性起病后经过一段时间的缓解期,颅内占位症状再次出现并进行性加重。其原因可能是癌栓塞引起急性起病后由于血管运动障碍逐步减轻或出血吸收,临床表现逐步得到缓解,以后由于肿瘤体积增大和伴随的脑水肿使症状再次加重。中间缓解期一般为1周至数周,个别可长达4年或8年。少数病人可表现为TIA样发作,历时数周或数月。进行性加重约占32%,表现为急性起病或慢性起病,并呈进行性加重,历时3~4个月。

CT

硬脑膜:常见于前列腺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、黑色素瘤等的转移。由于硬脑膜与颅骨解剖上毗邻,故常有相应处颅骨的转移,可有增生或破坏,当硬脑膜转移累及大的静脉窦或脑神经时可引起明显临床症状,是儿童转移瘤的常见类型。

参考文献

如进行手术治疗,可能出现以下并发症:

其他检查

6.转移瘤的病理特点及类型 脑转移瘤大多为多发性,呈多结节性,Harr等尸检报告多发者占75%,但在临床实际工作中并非如此,这由于现有检查手段还无法检查出很小的病变,因其很小而无临床表现使一部分患者不就诊。依其病理特点可分为以下两大类:

患者肺癌脑转移诊断成立后需进一步明确转移范围,应同时做了全身有关检查,如腹部B超、ECT扫描等,为进一步治疗提供依据。

弥漫型:较少见。可单独存在或与结节型同时存在,常为全身系统性疾病所致,表现为脑膜广泛种植,累及软脑膜、蛛网膜,使之普遍增厚呈灰白色、不透明,有时有点状出血和瘤结节散布,显微镜下可见硬膜上有瘤细胞浸润。

1.单发脑转移瘤

脑膜刺激症:多见于弥漫性脑转移瘤的病人,尤其是脑膜转移和室管膜转移者。有时因转移灶出血或合并炎症反应也可出现脑膜刺激症。

在治疗中常同时用20%甘露醇250ml加地塞米松5ml静脉滴注,每日2次。在配合放疗、SRT、手术或化疗时,为防止病人出现惊厥,可预防性给予苯巴比妥,0.2g,2次/d,肌肉注射。

2.局部症状:由于肿瘤对脑的损害较重,并且常为多发,局部症状多显著,且累及范围较广。依肿瘤所在部位产生相应的体征。40%以上病人有偏瘫、约15%有偏侧感觉障碍,约10%有失语,5%左右有偏盲。位于小脑者则有眼球震颤、共济失调等,亦可有后组颅神经症状。

肺癌是最常见的颅内转移性肿瘤 。

2.CT检查 CT是目前诊断颅内转移瘤的首选检查手段,不仅在大多数情况下能发现脑转移瘤,还能显示转移瘤的形状、大小、部位、数目、伴随脑水肿及继发脑积水和中线结构移位程度。CT显示转移瘤大多位于皮层或皮层下,圆形或类圆形,呈现低密度、等密度、高密度或混杂密度。也可是囊性肿块,囊腔内可有结节,伴有出血时可显示出高密度区或液平面。若肿瘤生长快,可显现出肿瘤中心部分的坏死及囊性变。周围伴有明显的低密度指状水肿,邻近侧裂池或脑池受压变小或消失,同侧侧脑室受压变形、移位,移位明显者可造成脑干周围池部分或全部消失,此时患者病情常常很严重。强化后可显示肿瘤呈环状均匀或团块状强化,强化明显者常提示肿瘤血供丰富,出血明显者可掩盖原有征象,易与脑出血混淆。环状强化者可与脑脓肿混淆。位于颅后窝者常引起较明显的梗阻性脑积水,四脑室受压移位明显,颅后窝特别是接近颅底病变由于伪影的影响常不易显示,只能根据间接征象推断。丘脑及脑干的转移瘤常无明显的脑水肿。水肿的程度与肿瘤恶性程度无明显关系。CT骨窗位可清楚显示颅骨受累情况。硬脑膜外转移者,可见沿颅板下呈梭形或新月形高密度、等密度病变。弥漫型转移者可见基底池、桥小脑角池等部位高密度影。

肺癌颅内转移以小细胞肺癌为最多,依次为未分化大细胞癌、腺癌,鳞癌。

诊断

在诊断原发瘤时应加强全面检查,以排除其他肿瘤如乳腺癌、恶性黑色素瘤等易发生脑转移的肿瘤的可能。

3.脑脊液转移和淋巴转移 一些脑和脊髓肿瘤尤其是室管膜瘤和分化较差的胶质瘤,可沿蛛网膜下腔播散而种植,常发生在肿瘤切除术后或活检术后。头颅外围和临近部位的恶性肿瘤可借颅腔周围的淋巴间隙进入脑脊液或椎静脉丛,进一步发生颅内转移。

其他检查方法如脑电图、脑超声波检查、放射性同位素检查等对于颅内肿瘤的诊断也有一定的参考价值。

注意饮食卫生,避免苯并芘、亚硝胺等致癌物质进入体内。讲究个人卫生,锻炼身体,增强抵抗力,防止病毒感染。避免脑部外伤,发生脑外伤时应及时治愈。已患颅内肿瘤的人不宜再生育。日常生活中,应多食用些黄绿色蔬菜和水果,如胡萝卜、南瓜、西红柿、莴苣、油白菜、菠菜、大枣、香蕉、苹果、芒果等。

CT能清楚显示转移瘤的大小、部位及数目。脑转移灶在CT平扫时的典型表现为孤立的类圆形团块,多数为等密度或略低密度,这与肿瘤的细胞成分、血供情况、坏死囊变程度以及是否出血和钙化有关。注射造影剂增强扫描可使病灶更加清晰。

2.脑脓肿 根据病史和必要的辅助检查不难与脑转移瘤鉴别,但少见情况下癌症患者可因下列因素发生脑脓肿,在诊断时要注意:

对症处理

病人一般状况多较差,有的明显消瘦。20%左右病人有癫痫发作,多数为局限性发作。由于肿瘤多累及额颞叶且脑水肿范围较广泛,亦常有精神症状。常见的表现为反应迟钝、表情淡漠等。脑膜转移主要表现为颅内压增高和脑膜刺激征,局部体征很少见。

根据患者原发肺癌肿瘤病史,临床症状和体征以及有关特殊检查如计算机断层扫描或磁共振成像等发现颅内占位性病灶,排除原发脑肿瘤和其他肿瘤,临床诊断肺癌脑转移可成立。脑转移多发生于治疗后一年内。

其他:全身虚弱、癌性发热为疾病的晚期表现,见于1/4病人,并很快伴随意识障碍。

对颅外病灶已控制、脑转移癌瘤可全部切除且能耐受手术者,外科切除十全脑放疗是目前较理想的方式。如转移瘤直径≤3cm,远离重要的功能区者,也可采用伽玛刀治疗或结合全脑放疗。误诊为原发脑瘤已切除者,有手术条件的切除肺部原发灶,加作全颅放疗;

血液检查:一半病人血沉加快,周围血象白细胞常增多,红细胞及血红蛋白减少。

脑转移的机理

1.脑原发性肿瘤 根据病史,特别是晚期全身癌肿患者出现颅内占位时,一般不难鉴别,必要时可作CT等检查。良性脑原发性肿瘤有其自身特点,易于鉴别。恶性脑胶质细胞瘤,有时难与本病鉴别,需借助活检。表浅的脑膜转移瘤须与小的脑膜瘤鉴别,后者往往没有明显症状和瘤周脑水肿。有颅骨破坏者,尚需与脑膜瘤或颅外病变引起的颅骨改变相鉴别。但是某些脑原发性肿瘤少见情况下可伴有脑转移瘤,此时明确鉴别是不可能的。文献报道的原发性脑瘤多为良性,如脑膜瘤、听神经瘤、垂体瘤等,偶为星形细胞瘤。脑转移瘤多见于乳腺癌和肺癌,这与脑转移瘤的一般规律符合,乳腺癌和肺癌为女性和男性常见的肿瘤,均倾向中枢神经系统转移。这种瘤的转移机制没有明确的解释,可能因为良性脑瘤好发年龄与脑转移瘤相近,良性脑瘤存活期较长和有较丰富血供及娇嫩的肿瘤间质,这些为转移瘤提供了有利条件。

以神经系统症状为首发表现,影像学检查发现单发占位性病灶,需排除原发性脑瘤。11%的单发中枢神经系统结节病变非转移性。有时需经立体定向穿刺活检或手术后病理检查才能作出明确诊断。

脑转移瘤的临床表现类似于其他颅内占位性病变,可归结为:①颅内压升高症状;②局灶性症状和体征;③精神症状;④脑膜刺激症。临床表现因转移灶出现的时间、病变部位、数目等因素而不同。有的病人在发现原发肿瘤的同时即可出现脑转移瘤的症状,但常见的是脑转移瘤的症状迟于原发肿瘤。

常规分割全脑放疗虽然为主要的治疗模式。手术加放疗是单发脑转移瘤最理想的治疗模式。但近年来立体定向放射外科的发展,证实伽玛刀疗效至少与手术加全脑放疗相似。有逐步取代手术加全脑放疗成为首选治疗模式。

另外,不同病理类型的转移瘤有其特有的CT表现。如肺腺癌和小细胞未分化癌转移通常为高密度结节或环状病变,有均一强化,水肿明显。鳞癌通常为类圆形低密度肿块,并有薄的环状强化,半数为单发。

脑转移的诊断主要依靠影像学。

3.脑梗死或脑出血 尸检发现15%全身癌肿患者伴有脑血管病,出血性和缺血性各半,其中半数生前可有症状,4%~5%为脑内血肿,1%~2%为硬膜下血肿。出血原因多为凝血机制障碍或血小板减少。单纯从临床和CT表现来区别转移瘤和脑卒中,有时很困难,特别是转移瘤内出血,如黑色素瘤、绒毛膜上皮癌、支气管肺癌和肾上腺肿瘤出血者。由于出血常来自小血管,血肿沿神经纤维扩展,使后者发生移位而非破坏,如及时清除血肿,神经功能可望恢复。所以手术不仅可以挽救病人的生命,而且能明确诊断和获得良好的生存质量,因此,对临床诊断不明者,应及时开颅。

其治疗策略基本同NSCLC,但SCLC对化疗较敏感,故应在其他治疗(如手术、放疗或SRT)前后或同时进行化疗。对于经手术治疗或化、放疗后肺原发灶已达到完全缓解,同时无其他颅外转移灶的病人,可予PCI。

在男性中原发灶以肺癌为最多,女性中通常认为以乳腺癌为最多,除肺及乳房外,较常见的原发灶所在脏器及部位有消化道、泌尿道、子宫、卵巢、皮肤、前列腺、甲状腺、骨骼等。转移灶主要位于脑内,少数可见于颅骨及脑膜。脑膜的转移多为在硬脑膜内面及软脑膜上的弥漫性分布。

总结

1.颅内压增高及一般症状:由于肿瘤生长迅速及周围脑水肿严重,颅内压增高症状出现较早而显著。90%左右病人有头痛,70%左右有恶心呕吐,70%以上有视乳头水肿,30%~40%并有眼底出血,致视力减退者约占20%,约15%有外展神经麻痹,晚期约15%的病人有不同程度的意识障碍,并可有脑疝症状。

脑转移的治疗目的主要是延长患者生存期,提高生存质量。脑转移瘤的治疗是全身治疗的一部分,提高脑转移瘤患者生存率的关键还在于加强对颅外系统性疾病的控制。脑转移瘤的治疗需综合考虑患者年龄,全身情况,神经功能状态,原发肿瘤部位,有无颅外多处转移,脑转移瘤的数目及部位等因素。治疗方法主要有对症支持治疗、手术治疗、放射治疗及化学治疗等。

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