外阴横纹肌肉瘤

作者: 医学科学  发布:2019-11-05

发病原因

横纹肌肉瘤的治疗

外阴横纹肌肉瘤是一种来源于原始间充质而显著倾向于肌源性分化的肿瘤。

一 病因学

发病机制

横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma RMS)是源于向横纹肌分化的原始间叶细胞,并由不同分化程度的横纹肌细胞组成的软组织恶性肿瘤。事实上,在间充质或上皮样恶性肿瘤中(肾、乳房、肺、子宫、卵巢)存在部分成横纹肌细胞分化,正如极少数横纹肌肉瘤有软骨样或骨样成分一样。由于横纹肌肉瘤源自未分化的间充质细胞或源自专有的胚胎肌肉组织区,这可解释为什么在儿童时期发病率较高,以及甚至在正常无横纹肌的解剖区域出现肿瘤。

在腺泡型RMS中,存在着常见的t和t结构性染色体畸变。这种重组在13号染色体上形成了PAX3/AX7-FKHR融合基因。PAX3-FKHR可影响细胞的生长、细胞分化和凋亡。采用反义寡核苷酸途径下调野生型的PAX3或PAX3-FKHR均可诱导RMS细胞凋亡。这种凋亡途径非p53依赖,而是通过调节抗凋亡蛋白BCL-XL的转录活性来实现的(Margue 2000)。但Zhao等却认为RMS的发生不是PAX3-FKHR融合基因功能的获得,而是由于FKHR分化功能的丢失所致。

横纹肌肉瘤根据其组织形态有三种变异型:胚胎性、腺泡性和多形性。WHO1969年将横纹肌肉瘤分为四型:胚胎性为主、腺泡性为主、多形性为主和混合型横纹肌肉瘤。本病是1839年Stafford最早描述的,Weber1854年首次应用横纹肉瘤这一名称,Pfamneustia1892年把肉眼呈葡萄状的横纹肌肉瘤称为葡萄状肉瘤。Stout1946年具体描述了多形性横纹肌肉瘤。Kiopelle和Theriault1956年,因横纹肌肉瘤中有瘤细胞排列成腺胞状或管状,而提出腺胞状横纹肌肉瘤。

在70%~100%的胚胎型RMS中可见到11pl5.5的等位基因丢失即杂合性缺失,通过串联重复序列PCR分析,Barr等发现是由于微卫星的不稳定性导致了等位丢失。11p15.5的等位基因丢失可使该位点的印迹基因扰乱,这些印迹基因是指源自双亲的两个等位基因中一方不表达或者很少表达的基因。当处于印迹状态的基因重新表达而呈双等位基因表达时称为印迹缺失。目前研究较多的是H19(一种非可读框架RNA)和IGF2(Ⅱ型胰岛素样生长因子)这一对反向印迹基因。Barr等认为胚胎型RMS的发生是由于11p15.5上一个公认的母系表达的肿瘤抑制基因如H19的功能丢失,而父系表达的生长促进基因如IGF2的表达增加所致。在体内,IGF2和PAX3-FKHR互相抑制彼此的肌源性分化而导致未分化。未分化的肌母细胞具有了IGF2所赋予的迁徙能力,这种作用同时被PAX3-FKHR所增强,通过尚不知道的分子事件导致腺泡型RMS的发生。胚胎型RMS亦可在IGF2和PAX3-FKHR过度表达的情况下进一步发展为腺泡型RMS。

横纹肌肉瘤是20岁以下病人软组织中最常见的肉瘤。Mark1995年的统计显示横纹肌肉瘤占软组织肉瘤中的4.1%。Brennan的统计示横纹肌肉瘤占软组织肉瘤的7%,居软组织肉瘤第六位。曾有文献报道横纹肌肉瘤占全部软组织肉瘤的比例高达20%。

1.病理

横纹肌肉瘤是小儿软组织肉瘤中最多见的一种,占小儿恶性实体瘤的10%。Bianchi等统计,儿童发病占全部横纹肌肉瘤的50%。近年来分子生物学研究显示胚胎样横纹肌肉瘤存在染色体11p15.5的异常。基因图分析示该部位存在胰岛素样生长因子基因,进一步研究显示胚胎样及腺泡样RMS中都有IGF-2mRNA的高表达,且存在于肿瘤细胞内,11p15.5区域有基因丢失,H19是11p15.5部位的一个抗癌基因。胚胎样RMS与胚胎骨骼肌相似。与胚胎样不同,腺泡样是高度恶性的小圆细胞肿瘤,常发生转移,可与Ewing`s肉瘤,原发性神经外胚瘤及淋巴瘤相混淆。80%以上腺泡样横纹肌肉瘤存在2号与13号染色体的相互易位。2号染色体上的PAX3基因与13号染色体上的FKHR基因发生重排,PAX3基因被认为是早期神经肌肉分化的重要转录调节因子,而FKHR基因的产物是一个转化因子。PAX3基因与FKHR基因的融合基因被认为是导致腺泡样横纹肌肉瘤的原因。

大体:按瘤细胞、胶原、黏液样基质的含量而呈现不同的肉眼形态,且常伴出血、坏死、囊性变、溃疡形成等继发性改变。

二 病理

镜检:胚胎型中散在数量不等的典型横纹肌母细胞,瘤细胞小,分化差,多为圆形、椭圆形,少数细胞为梭形、带状或蝌蚪状,细胞明显异型且核深染,胞浆丰富,嗜伊红。瘤细胞倾向于围绕在血管周围,细胞排列松散,其间有大量的黏液样基质而胶原量少。葡萄簇型为胚胎型的变型,多发生于黏膜下层,凸向表面形成息肉状或葡萄状黏液样肿块。通常在上皮下区有致密的圆形或短梭形瘤细胞区,称为“形成”层(cambium layer)。腺泡型有低分化圆或卵圆形的瘤细胞不规则聚集而成,周围有致密、透明变的纤维间隔分开,中间区细胞失去粘连形成不规则的腺泡样腔隙,间隔中常有扩张的血管,多核巨细胞常见。也有表现为实性腺瘤状,与胚胎型较难鉴别,需借助细胞遗传学检查。电镜下可见胞浆内出现平行相间排列的粗、细肌丝,原始肌节和Z带物质等。

发生于四肢和躯干者,位于深部肌肉或肌肉四周,常局限在相关肌肉中。多数肿瘤边界清晰,圆形或分叶状,瘤体大小不一,一般直径在5-20cm。大部分肿瘤有假包膜,可浸润和破坏四周组织。肿瘤质软,切面灰白或灰红,鱼肉样,常有出血坏死和囊性改变。当肿瘤向粘膜腔生长时呈现葡萄簇样,有光泽,水肿息肉状。

特殊染色和免疫组化:典型的RMS可根据光镜下磷钨酸-苏木精染色证明横纹的存在。免疫组化的标志物有多种,其特异性和敏感性各不同。常用的肌蛋白的标志物包括中间丝蛋白如波形蛋白,结蛋白和nestin;胞浆蛋白如肌红蛋白(myoglobin)、肌酸激酶同工酶(CK-MM,CK-BB);收缩蛋白如构成粗肌丝的肌球蛋白,构成细肌丝的肌动蛋白;调节蛋白如原肌球蛋白,肌钙蛋白T和肌弹力蛋白;以及胞核蛋白MyoDl和myogenin等。其中骨骼肌特异的指标有肌红蛋白、肌弹力蛋白、快速型骨骼肌肌球蛋白、MyoDl和myogenin。肌红蛋白虽是骨骼肌特有的氧结合蛋白,但只在高分化的横纹肌母细胞中表达,阳性率低。肌弹力蛋白在RMS中的阳性表达率因分化程度的不同而不同,可从10.0%~95.0%不等,在梭形细胞型RMS中肌弹力蛋白为强阳性表达。因为大部分RMS分化差,所以在众多辅助诊断RMS的肌蛋白的标志物中,MyoDl和myogenin是特异性和敏感性均高者,近年来越来越受到重视。尤其对长期中性福尔马林固定的标本,MyoDl较波形蛋白和结蛋白有更高的敏感性,但因为抗原热修复会增加MyoD1和myogenin非特异性的胞浆着色,所以MyoDl和myogenin的染色阳性标准须严格定位于胞核。Chen等发现在腺泡型RMS中MyoDl和myogenin呈强的弥漫性表达,而胚胎型中则不均匀的极低水平的表达,用MyoDl和myogenin可快速、简单、准确地区分2种类型的RMS。

手术中横纹肌肉瘤的形态无明显特征,很像高度软组织肉瘤,外围有新生血管反应区,主要为间质成分,它表现浸润性边缘,很难钝性剥离,假囊很薄、透明,浅色、柔软和脆弱。切开包囊后,可见暗红色组织,常有坏死和出血区。剖面灰红,组织脆弱易碎。在反应区内,常见“卫星”病灶,在肌肉内可有跳跃灶,这比其它软组织肿瘤更为多见。

2.病理学类型 主要有以下几种:

镜下其稠密的细胞区与稀疏的细胞区和粘液样改变区,三者可交替出现。另一恒定不变的特征为细胞分布无规律,同时其中的网状及胶原纤维非常稀疏。未分化的细胞形体小,具有圆或椭圆的核,染色深。随着分化的进展,出现典型的巨大单核细胞,胞核增大,具有空泡及大的核仁,胞浆嗜曙红性强,且呈颗粒状,胞核周围有极丝,还可看到横纹。分化差的细胞呈球形,胞核周围有一薄的胞浆环。进一步分化胞浆愈加充实,核呈偏心性,很多有丝分裂相,外形像“蝌蚪”或“球拍”,再分化后变为带状物,有时细胞可伸长呈角状。在这些细胞中可见到横纹,有些细胞可出现放射状丝状物,形成蜘蛛网样细胞。肿瘤的其余部分为侵袭状态的梭形细胞混杂,有明显的血管形成和较多的有丝分裂相,有时可有肿瘤细胞团和侵袭较大的内皮细胞间隙。

传统的分类:由1985年Horn和Enterline提出,按大体和细胞形态分4种类型:胚胎型、葡萄簇型、腺泡型和多形型。这种方法被IRS和WHO采用。但对未分化的小细胞肉瘤未能分类,而且在组织少时不能确定类型。

腺泡样横纹肌肉瘤由未分化的小圆形—卵圆形细胞所组成,并聚集成为实质性的小岛或小泡,小岛和小泡被粗糙的稠密胶原带分离,含有扩大的毛细血管。多形性横纹肌肉瘤是一种具有球形细胞、梭形细胞、巨细胞和球拍状及蝌蚪样细胞的多形性肿瘤,胞浆中很少看见横纹。

细胞组织学分类:又称Palmer分类,按核的形态而不是胞浆分化分为混合型、单一圆形细胞型和退行发育型。

Masson三色染色能很好地显示微纤维和横纹。嗜银染色可显示稀疏的网状组织纤维和细胞间的胶原。免疫组化染色:Des、SMA,Vim、Myo。目前多数学者认为,Masson三色染色中查见纵形肌丝围绕胞质呈同心圆状分布,对诊断横纹肌肉瘤有重要价值。

国际儿科肿瘤学会分类:以细胞学分化和富于细胞的密度分为胚胎型、腺泡型、多形型RMS以及胚胎型肉瘤。其中胚胎型RMS又以分化好坏、葡萄簇有无和致密或疏松分成5个亚型。

病理分期可采用美国横纹肌肉瘤研究组分期法:

国立癌症研究所分类:也分为胚胎型、腺泡型和多形型。但提出了实性腺泡型,并将胚胎型分为平滑肌瘤样、葡萄簇以及多形性。

Ⅰ期:肿瘤局限,完全切除,区域淋巴结未累及。

横纹肌肉瘤国际分类:1995年提出的一种新的吻合度高且能反映预后的病理学分类方法,一直沿用至今。分为预后较好型包括葡萄簇型和梭形细胞型,预后中等型即胚胎型,以及预后差型包括腺泡型RMS和未分化型肉瘤,还有目前不能估计预后型包括伴横纹样特点的RMS。

Ⅱ期:肿瘤局限,肉眼观完全切除,有或无镜下残留。

常表现为外阴肿胀或进行性增大的块物,局部疼痛部分呈息肉状或菜花状外观,初起时肿块较小,位于皮下,可无任何症状。以后肿块逐渐增大,侵犯皮肤形成溃疡,有不规则阴道出血和排液。合并感染时可出现疼痛。同时可有食欲减退、体重下降等全身症状。患者往往因肿块、出血和疼痛而就诊。有些病例肿块可在若干年内无变化,而后迅速增大。

Ⅲ期:未完全切除或仅行活检,原发灶或区域淋巴结有镜下残留。

临床分期:

Ⅳ期:诊断时已有远处转移。

1.IRS手术病理分组 由国际横纹肌肉瘤协会组制定的分组系统,被普遍采用。

三 临床表现

Ⅰ期:肿瘤局限,肿瘤完全切除,区域淋巴结未受侵犯。

胚胎型横纹肌肉瘤约占横纹肌肉瘤的2/3,好发于儿童及青少年,年龄分布呈现两个高峰,即出生后及少年后期,平均年龄5岁。好发部位为头部、颈部、泌尿生殖道(以葡萄簇样变异形为主)及腹膜后。病程短,多在半年内就诊。主要症状为痛性或无痛性肿块,肿瘤压迫神经时可出现疼痛。皮肤表面红肿,皮温高。肿瘤大小不等,质硬,就诊时多数肿块固定。肿瘤生长较快时,可有皮肤破溃、出血。头颈部肿块可有眼球突出、血性分泌物、鼻出血、吞咽和呼吸障碍。泌尿生殖系统肿瘤表现为阴道血性分泌物、血尿和尿潴留,肛指检查可触及盆腔肿块。胚胎型横纹肌肉瘤多转移至腹膜后淋巴结及所属区域淋巴结,晚期多伴有血形转移。

Ⅰa期:肿瘤局限于原发肌肉和脏器。

腺泡型横纹肌肉瘤多见于青少年,男多于女。好发部位为四肢、头颈、躯干、会阴等处,也可发生于眼眶。主要症状是痛性或无痛性肿块,肿瘤压迫周围神经和侵犯周围组织器官时可引起疼痛、压迫症状和感觉障碍。早期即可出现淋巴结转移和血行播散,血行播散常在肺。

Ⅰb期:肿瘤浸润至原发肌肉和脏器之外,如穿过筋膜层。

多形性横纹肌肉瘤主要发生于成人,多见于40-70岁。好发部位为四肢及躯干,多位于肌肉肥厚处,如股四头肌、大腿的内收肌群和肱二头肌等。肿瘤常浸润至包膜外,在肌肉间隔较远的部位形成多个结节。病程长短不一,有达20年以上者。主要症状为痛性或无痛性肿块,肿块位于肌肉内边界不清楚,触诊时嘱患者放松肌肉便于触清肿瘤边界。肿瘤侵及皮肤表面时,可有皮温高、破溃及出血。此型特点为肿瘤较大,多在5-10cm,也有达40cm者。肿块质较硬,呈囊性。多形性横纹肌肉瘤可出现淋巴结转移。

Ⅱ期:肿瘤局限,肉眼下完全切除。

影像学检查:一般无典型的放射学特征,通常无钙化现象。肿瘤可侵蚀并破坏邻近骨质,尤以颅骨、前臂、手部和足部多见。应用加造影剂的CT和MRI检查,可较好地显示肿瘤的部位、体积、边缘及其与周围组织的关系。静脉肾盂造影可发现膀胱内不规则充盈缺损、肾盂积水等。其它的检查方法包括骨扫描和淋巴管造影。

Ⅱa期:肉眼下原发肿瘤完全切除,但镜下切除边缘仍有残留病灶,无区域淋巴结转移。

四 治疗

Ⅱb期:肿瘤局限,完全切除,有区域淋巴结转移。

建议施行如下的综合治疗:

Ⅱc期:肉眼下原发肿瘤完全切除,但镜下切除边缘仍有残留病灶,有区域淋巴结转移。

1化疗:化疗在横纹肌肉瘤中极其重要,是提高生存率的重要方法,尤其是儿童胚胎型横纹肌肉瘤疗效最为显著。化疗应包括术前的适当化疗和术后2年内的周期综合化疗。常用方案为VAC方案,成人剂量为:

Ⅲ期:不完全切除或活检,有肉眼下残留。

CTX 600mg 静注 每周一次

Ⅳ期:诊断时有远处转移。

VCR 2mg 静注 每周一次

2.IRS术前TNM分期系统 由于手术,化疗和放疗在横纹肌肉瘤治疗中的地位逐渐发生改变,而术前的处理会导致手术病理分组的改变。因此,在1997年IRS提出了术前TNM分期系统,根据原发肿块的部位、大小、局部淋巴结的状态和远处转移情况来确定。在这种术前分期系统中,生殖道横纹肌肉瘤属于有利部位,不管肿块的大小和局部淋巴结的状态如何,当无远处转移时为Ⅰ期,有远处转移时为Ⅳ期。因为TNM分期系统并不能很好地反映预后,所以尚需进一步完善。

ACT-D 400mg 静注 每周一次

3.SIOP的TNM分期系统 由国际儿科肿瘤学会SIOP制订的。

每三个月为一疗程,儿童根据不同分期进行化疗,仍以VAC方案为主。CTX 300mg/m2,VCR1.5mg/m2,ACT-D 0.4mg/m2。

术前TNM分期:

2 手术切除:尽可能广泛切除,最好同时切除区域淋巴结。手术范围应括肿瘤所在区域的全部肌肉,即行肿瘤起止点切除。如肿瘤累及其它肌肉间室,也要切除邻近肌肉至正常组织边缘3-5cm。较大的肿瘤及位于深部组织如鼻腔、咽喉、盆腔等处的肿瘤,最好先行放疗或化疗后再考虑手术。无法进行广泛切除时,应在原发肿瘤部位及区域淋巴结处配合进行放疗(4000-6000r)。眼眶肿瘤综合应用化疗和放疗,疗效不低于单纯手术。如需截肢,应在肿瘤区肌肉起点以上,否则极易复发和转移。

Ⅰ期:肿瘤局限于原发组织或器官,无区域淋巴结转移。

金沙澳门官网dkk,3 放射治疗:放疗对于横纹肌肉瘤也是一种非常有效的手段,可作为手术治疗的辅助治疗。放疗应根据年龄、部位选用,有效剂量不小于4000r。放射野应包括瘤床及周围2-5cm正常组织。

Ⅱ期:肿瘤向周围1个或多个组织或器官侵犯,无区域淋巴结转移。

五 预后

Ⅲ期:远处转移。

横纹肌肉瘤是软组织肉瘤中恶性程度较高的,按多形性、胚胎性和腺泡性的顺序恶性程度依次增高。横纹肌肉瘤易发生区域淋巴结转移和血道转移,文献报道区域淋巴转移率为15%-25%。血道转移率可超过50%。血道转移主要为肺转移,其次为骨、肝、胸膜和皮肤。葡萄状肉瘤多局部广泛浸润,转移较少。横纹肌肉瘤的发生部位也影响预后,发生于头颈部和泌尿生殖区者预后较好,发生于四肢及躯干者较差。

术后分期:

30年前,手术和/或进行单纯放疗者,5年生存率约为10%。目前,联合手术放疗和化疗的综合治疗,如在开始治疗前无转移者,其5年生存率接近80%。

pT1:肿瘤局限于原发器官,完全切除,切缘阴性。

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