黏膜相关样组织淋巴瘤

作者: 医学科学  发布:2019-11-05

发病原因

黏膜相关样组织淋巴瘤(粘膜相关样组织淋巴瘤,黏膜相关样组织淋巴腺瘤,粘膜相关样组织淋巴腺瘤)

胃恶性淋巴瘤的病因尚不清楚。有学者认为可能于某些病毒的感染有关;恶性淋巴瘤病人被发现有细胞免疫功能的低下,故推测可能在某些病毒的感染下,出现细胞免疫功能的紊乱和失调而导致发病。另外,胃淋巴瘤起源于黏膜下或黏膜固有层的淋巴组织,该处组织不暴露于胃腔,不直接与食物中的致癌物质接触,因此其发病原因与胃癌不同,因而更可能与全身性因素引起胃局部淋巴组织的异形增生有关。

发病原因

近年来胃恶性淋巴瘤与幽门螺杆菌感染的关系受到广泛关注。Parsonnet等发现胃恶性淋巴瘤,包括胃黏膜相关性淋巴样组织(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)患者其HP感染率为85%,而对照组仅为55%。提示Hp感染与胃淋巴瘤的发生相关。临床微生物学与组织病理学研究表明胃黏膜MALT的获得是由于Hp感染后机体免疫反应的结果。Hp的慢性感染状态刺激了黏膜内淋巴细胞聚集,由此而引发的一系列自身免疫反应激活免疫细胞及其活性因子如IL-2等造成了胃黏膜内淋巴滤泡的增生,为胃淋巴瘤的发生奠定了基础。MALT的发生与Hp感染有关,而根除Hp的治疗能使MALT消退,引起了人们的关注。Bayerdorffer E等报道对33例同时有原发性低度恶性MALT淋巴瘤的Hp胃炎病人进行了根治Hp的治疗,结果发现80%以上的病人在根除Hp感染后,肿瘤可完全消失。而进展期肿瘤或向高度恶性移行的肿瘤对治愈Hp感染无反应,进而提示原发性低度恶性MALT淋巴瘤的发展可能与Hp慢性感染有关。但单纯根除Hp治疗对于胃MALT淋巴瘤的远期疗效尚待长期随访研究。关于胃酸低下或缺乏与胃淋巴瘤的关系仍不确定。

幽门螺杆菌(Helicobactor pylory,Hp)感染可导致慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌。Hp与胃MALT的发生有关,但确切机制还不十分清楚,多数人认为环境、微生物、宿主遗传因素的共同作用促进了胃淋巴瘤的发生。Hp感染后可导致淋巴样组织在胃黏膜累积,出现B细胞滤泡,并常有淋巴上皮灶形成。

发病机制

Hp相关的慢性胃炎中可出现单克隆细胞群,并在继发的MALT中持续存在,提示MALT由慢性胃炎发展而来。90%以上的胃MALT淋巴瘤存在Hp感染,Hp感染人群的淋巴瘤发生率明显高于正常人群,几个研究组证实,临床上清除Hp后,胃淋巴瘤获得缓解,但仅对早期黏膜和黏膜下层的MALT有效。这些现象均说明。Hp感染与胃MALT淋巴瘤的关系。

胃恶性淋巴瘤可发生于胃的各个部位,多见于胃体和胃窦部、小弯侧和后壁。病变通常较大,有时可呈多中心性。开始常局限于黏膜或黏膜下层,可以逐步向两侧扩展至十二指肠或食管,亦可逐渐向深层累及胃壁全层并侵及邻近的周围脏器,并常伴胃周淋巴结转移,因反应性增生可以有明显的区域性淋巴结肿大。

发病机制

1.大体形态特征 其肉眼所见与胃癌不易区别。Friedma把原发性胃淋巴瘤的大体形态分为下列几种:

基础研究发现,Hp不能直接刺激肿瘤性B细胞,而是通过刺激肿瘤区域内的T细胞促使肿瘤性细胞增生;Hp并不刺激非MALT区的T细胞,这可解释胃MALT保持局灶性的倾向。

溃疡型:最为常见,此型有时与溃疡型胃癌难以区别,淋巴瘤可以呈多发溃疡,但胃癌通常为单个溃疡。淋巴瘤所致的溃疡较表浅,直径数厘米至十余厘米不等。溃疡底部不平,可有灰黄色坏死物覆盖,边缘凸起且较硬,周围皱襞增厚变粗,呈放射状。

也有部分伴有Hp感染的胃MALT淋巴瘤对去Hp治疗无效,发生在其他部位MALT的淋巴瘤并无Hp感染,这些现象说明MALT淋巴瘤的真正发病原因和机制还有待进一步阐明。

浸润型:与胃硬癌相似。胃壁表现胃局限性或弥漫性的浸润肥厚,皱襞变粗隆起,胃小区增大呈颗粒状。黏膜和黏膜下层极度增厚,成为灰白色,肌层常被浸润分离,甚至破坏,浆膜下层亦常被累及。

MALT淋巴瘤可在胃的任何部位发生,最常见部位是胃窦,经常是多灶性的,在远离主要肿瘤灶的部位能发现镜下的肿瘤灶,这常导致术后复发。胃MALT淋巴瘤通常局限于起源组织,但有时呈现多黏膜灶浸润,如播散至小肠、甲状腺、腮腺等。内镜下可见较浅的浸润性病变,有时可见到一个或多个溃疡。低度恶性胃MALT淋巴瘤的组织学特征与Peyer袋相似,在相当于其边缘带区域,可看到淋巴瘤浸润反应性滤泡,弥漫播散到周围黏膜。最重要的特征是淋巴上皮灶,因肿瘤细胞侵犯、破坏胃腺体或隐窝而致,有诊断意义。肿瘤细胞形态变异很大,可与滤泡中心中央细胞、小淋巴细胞或单核样B细胞相似,常见某种程度的浆细胞分化,有时候仅靠形态学特点很难做诊断,结合免疫组化和PCR技术有助于诊断。

结节型:胃黏膜内有多数散在的小结节,直径半厘米至数厘米。其黏膜面通常有浅表或较深的溃疡产生。结节间的胃黏膜皱襞常增厚,结节位于黏膜和黏膜下层,常扩展至浆膜面,呈灰白色,境界不清、变粗,甚至 可形成巨大皱襞。

MALT淋巴瘤细胞可表达免疫球蛋白,通常是IgM型,其与正常边缘带B细胞的免疫表型几乎完全一致,CD19 CD20 CD79a ,而CD5- 、C10- 、CD23- 、cyclinD1-。

息肉型:较少见。在胃黏膜下形成局限性肿块,向胃腔内突起呈息肉状或蕈状。有的则呈扁盘状,病变质地较软.其黏膜常有溃疡形成。

分子遗传学分析:60%的低度恶性胃MALT淋巴瘤的3号染色体呈现3倍体,其他异常包括t和t,15%出现c-myc和p53突变。

混合型:在一个病例标本中,同时有以上2~3种类型的病变形式存在。

35%的胃MALT淋巴瘤在诊断时存在着向高度恶性的转化,表现为大细胞数量增加,融合成簇状或片状结构。Nakamura等研究了179例MALT淋巴瘤,发现分别有6%低度恶性、12%混合分级、31%的高度恶性MALT淋巴瘤有p53异常表达,而93%低度恶性、88%混合分级、44%高度恶性MALT淋巴瘤有bcl-2表达。表明p53突变和bcl-2重排与恶性转化有关。

2.组织学特征

起病隐匿,发展缓慢,常见症状为上腹痛、消化不良、反酸等,B症状不常见。

高分化淋巴细胞型:成熟的淋巴细胞增生,通常不具有恶性细胞的组织学特征。

分期,最佳的分期系统还未确定,使用中的分期系统有Musshoff改良的Ann Arbor分期系统、Blackledge分期系统、AJCC系统等,但均不能反映肿瘤浸润深度。1994年日本学者回顾98例胃淋巴瘤后又提出一个新的TNM分期系统,认为能较好的反应预后。

低分化淋巴细胞型:淋巴细胞显示不同程度的未成熟性,这种类型大致相当于原先属于大细胞或淋巴母细胞性的淋巴肉瘤。

诊断主要靠病理,采用形态学结合临床、免疫学、遗传学和分子生物学方法来综合分析确诊,同时应检测HP感染的证据。

混合细胞型:含有淋巴细胞和组织细胞而不以哪一种细胞为主的肿瘤增生,这些肿瘤通常呈结节状。

幽门螺旋杆菌感染者应及早治疗。

组织细胞型:有组织细胞不同时期的成熟与分化的肿瘤增生。

1.内镜活检 对浸润型者应行多点活检,4~8点,每月1次,直至明确诊断。胃活检免疫组化检测Hp感染敏感、方便。PCR技术和其他分子生物学技术鉴定单克隆细胞群体、免疫表型、基因改变等可以帮助诊断、判断预后和随访。

未分化型:没有按组织细胞或淋巴细胞系统明显分化的原始网织细胞的肿瘤增生。

2.CT 可以发现胃壁的异常,并可发现胃周淋巴结、网膜淋巴结及邻近脏器受侵,以协助分期。超声内镜可以精确观察胃壁侵犯范围和淋巴结受累情况,特异性90%~100%,敏感性39%~44%,CT与EUS结合,使得开腹手术分期已不必要。

3.病理组织学分类

根据临床表现、症状、体征、选择做外周血、骨髓象、生化、肝肾功、肿瘤标志物、乳酸脱氢酶、血清血蛋白、B超等检查。

组织学分类:胃恶性淋巴瘤其细胞组成主要分为3型,即淋巴肉瘤、网织细胞肉瘤与霍奇金病。以淋巴肉瘤为最多见。Gonnors报道74例胃原发性恶性淋巴瘤,其中淋巴肉瘤41例,网织细胞肉瘤29例,霍奇金病4例。

应与假性淋巴瘤、反应性淋巴样增生相鉴别,主要依靠组织病理。

免疫学分类(lukes and collins):根据T细胞和B细胞的免疫学特性,将恶性淋巴瘤分为U细胞型(非B非T细胞、即未定型细胞)、T细胞型、B细胞型、M细胞型(单核细胞、组织细胞)。这种分类有一定的应用价值,可以清楚地识别大部分非霍奇金淋巴瘤属B细胞型,大多数低度恶性的非霍奇金淋巴瘤也属B细胞型;T细胞型多为高度恶性,且具很强的侵犯性,霍奇金病多属此型;U细胞型则恶性程度更高,对化疗不敏感。

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4.临床分期 确定胃恶性淋巴瘤的临床分期对于选择治疗方案及预测病人的预后有重要意义。为准确地了解病变范围、肿瘤与周围组织和器官的关系,须作纤维胃镜、B超、CT或MRI等检查,以了解肿瘤对胃、邻近腹腔脏器及淋巴结等浸润情况。目前最普遍地采用Ann Ar-bor分期法或其他改良方法。

在ⅢE和Ⅳ期病变中,要区分原发性胃淋巴瘤与继发性胃淋巴瘤往往是不可能的,因为急性非霍奇金淋巴瘤病人胃部受侵犯的百分率相当高。

1.症状 症状极似胃癌。

腹痛:胃恶性淋巴瘤最常见的症状是腹痛。资料显示,腹痛发生率在90%以上。疼痛性质不定,自轻度不适到剧烈腹痛不等,甚而有因急腹症就诊者。最多的是隐痛和胀痛,进食可加重。最初的印象一般是溃疡病,但制酸剂常不能缓解。腹痛可能是恶性淋巴瘤原发性损伤周围神经或肿大淋巴结压迫所致。

体重减轻:约占60%。为肿瘤组织大量消耗营养物质和胃纳差摄入减少所引起,重者可呈恶病质。

呕吐:与肿瘤引起的不全幽门梗阻有关,以胃窦部和幽门前区病变较易发生。

贫血:较胃癌更常见。有时可伴呕血或黑便。

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