获得性免疫缺陷综合征相关淋巴瘤(艾滋病相关

作者: 医学科学  发布:2019-10-22

发病原因

发病原因

多见于HIV感染的病人,也可发生于HIV血清学阴性的病人,并且偶尔见于心脏移植后的病人。

AIDS相关的淋巴瘤细胞感染了Epstein-Barr病毒而不是HIV-1。EBV的致病作用在PCNSL中更为明确,也可能与PEL发病有关,但人类疱疹病毒-8(human herpesvirus-8,HHV-8)被认为是PEL最重要的致病因子。许多AIDS相关的系统性淋巴瘤与EBV有关,并且两者的关系程度部分地与淋巴瘤的组织病理类型相关。一组资料显示79%免疫母细胞或大细胞淋巴瘤的病例EBV ,而仅40% Burkitt淋巴瘤EBV ,与其他类型的AIDS相关淋巴瘤病人比较,Burkitt淋巴瘤病人相对地保留有较高的细胞免疫功能。

发病机制

在AIDS病人中,EBV感染B淋巴细胞的发生率高可能部分地与抗EBV的T细胞免疫功能缺乏有关。AIDS病人发生淋巴瘤的危险性与EBV特异细胞毒T淋巴细胞的减少和EBV负荷增高呈正相关。一跟踪研究表明,HIV感染病人要么发生淋巴瘤要么发生机会性感染。5例进展为NHL的病人EBV特异细胞毒T淋巴细胞均减少,其中4例病人EBV负荷在出现NHL前逐渐升高,相对地,发生机会性感染的病人EBV负荷一直保持较低水平。另有资料表明发生NHL的AIDS病人中EBV特异的CD8 细胞数并不减少,而在EBV病毒负荷增高时,在EBV抗原肽的刺激下这类细胞产生γ干扰素减少了。

EBV在本病的致瘤作用尚未肯定,不像其在PCNSL中那样起主要作用。HHV-8感染促进肿瘤生长的机制也未肯定。一个HHV-8编码的潜伏相关核抗原可能发挥重要的作用,它使HHV-8 DNA黏附于宿主的处于有丝分裂期细胞的染色体从而使得HHV-8附加体与子细胞分离。另有研究发现普遍激活的转录因子(NF-κB,可能还有其他因子)与HHV-8感染的PEL细胞的生存有关。通过竞争阻断凋亡信号的实验可以发现抑制NF-κB将导致诱导凋亡。HHV-8基因组编码的病毒IL-6是一个促进浆细胞和血管增生的细胞因子。体外研究显示PEL细胞能分泌IL-6,并且IL-6的反义寡核苷酸几乎完全抑制这些细胞株的生长,但不能抑制无HHV-8感染的2株B细胞淋巴瘤的细胞株生长。以上体外实验结果提示病毒IL-6是促进PEL生长的自分泌生长因子。此外,PEL细胞表达的人类IL-10可能是另一个重要的自分泌生长因子。

许多资料表明免疫抑制和EBV感染容易使正在发生癌基因或抑癌基因改变的B细胞克隆增殖。在免疫母细胞性淋巴瘤中,这些基因包括c-MYC和TCL1癌基因。与这一假设相一致的是,有资料表明,与没有发生淋巴瘤的AIDS病人比较,在AIDS相关的淋巴瘤病人中,一种B细胞刺激因子,血清可溶性CD23水平明显升高,提示慢性B细胞刺激是诱导这类淋巴瘤的重要因素。此外,HIV能感染内皮细胞从而增加了肿瘤性淋巴细胞与内皮细胞间的黏附性,使肿瘤细胞与内皮细胞产生的生长因子密切接触并加速肿瘤细胞向组织扩散。这是AIDS相关淋巴瘤发生、发展和播散的另一重要因素。

主要表现为浆膜腔积液如腹水、胸腔积液和心包积液。临床上病人常表现为各种受累浆膜腔大量积液及其相关的临床表现。浆膜渗出液中含高度恶性的淋巴细胞,但没有可检测到的肿块样病灶。

发病机制

以浆膜腔积液为突出的临床表现和相应的影像学检查结果是诊断本病的重要线索,而确诊决定于渗出液中找到淋巴瘤细胞。

遗传学改变不仅在AIDS相关淋巴瘤的发病机制中起重要的作用,而且还决定了最终克隆增殖的组织学类型。所有AIDS相关的Burkitt淋巴瘤或Burkitt样淋巴瘤均有染色体易位,使c-MYC基因与免疫球蛋白基因位点接近,从而c-MYC原癌基因失去调控。在本病中,60%以上的病例还伴有p53突变导致凋亡失控。在70%以上的各种组织类型的AIDS相关淋巴瘤中,存在引起BCL-6原癌基因失控的突变。在正常生理下,BCL-6的表达仅限于生发中心的细胞,并且它的表达是形成GC所必需的。在正常情况下,在GC形成以后GC细胞停止表达BCL-6基因的产物而继续表达CD138抗原(syndecan-1)从而向浆细胞分化。表达BCL-6而不表达CD138(BCL-6+/syndecan-1-)的恶性转化GC细胞将向Burkitt淋巴瘤(包括Burkitt样淋巴瘤)或大无裂细胞淋巴瘤发展。恶性转化中的GC细胞如果停止BCL-6表达而开始表达CD138,则还可能表达EBV感染的特征性抗原LMP-1,这类细胞(BCL-6-/syndecan-1+/LMP-1+)最终将发展为浆母细胞淋巴瘤(plasmablastic lymphoma)。如果没有表达LMP-1(BCL-6-/syndecan-1+/LMP-1-)则往往向PEL发展。HIV感染后导致的机体树突状细胞(dendritic cell,DC)功能进行性的损伤在淋巴细胞肿瘤的发生中具有重要的作用。这可能与损伤的DC产生过多细胞因子如IL-6和IL-10从而激发淋巴细胞转化有关。

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HIV感染病人的系统性NHL的临床表现多种多样但没有特征性。大部分在发病时有B症状,至少80%病人发病时已为Ⅳ期,通常很少累及淋巴结而结外受累多见,这与无HIV感染的患同样类型淋巴瘤病人的临床表现形成鲜明的对比。

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内脏梗阻或出血,持续2周以上的不明原因发热往往是HIV并发淋巴瘤的表现。胃肠道是AIDS相关的系统性淋巴瘤最常见的结外病灶,主要的症状有腹痛或体重减轻,系统性淋巴瘤病人肝脏、肺和骨髓受累的发生率约占1/3。肝脏受累在临床上可以无症状或胆道梗阻样疼痛。

1.X线检查 示受累浆膜腔积液。胸片和胸部CT可发现胸腔积液和心包积液以及轻度的浆膜增厚,无实质性肿块或纵隔扩大的表现。

系统性淋巴瘤侵犯CNS时典型地表现为淋巴瘤性脑膜炎的患者占3%~20%。软脑膜病变在体检时往往不易发现,近1/4病人是无症状的,即使出现症状仅少数有脑膜征。其他软脑膜受累的症状包括头痛和脑神经麻痹。淋巴瘤性脑膜炎常有复发,尤其那些在开始治疗时未接受鞘内预防性治疗的病人。

2.浆膜腔穿刺抽液检查 一般均能发现恶性细胞,在形态学上肿瘤细胞介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤之间,免疫表型为CD45和CD30阳性,而明显缺乏B细胞和T细胞相关的抗原表达。无c-MYC基因重排。渗出液中常可检测到HHV-8。

艾滋病患者伴有长期不明原因的高热、表浅淋巴结肿大、影像学检查异常是诊断本病的线索。最终确诊则需在可疑受累部位取材活检。骨穿、胸穿和腰穿有助分期,对本病的确诊也具有重要的作用。

根据病情、临床表现及症状、体征可选择做心电图、B超、生化等检查。

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主要与DLBCL脓胸相鉴别。肿瘤细胞的免疫表型检查有助于与其他形态学上相似的淋巴瘤如弥漫性大B细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤等鉴别。

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