Science :靶向纳米载体用于激活HIV潜伏细胞

作者: 医学科学  发布:2019-10-15

改善药物的药代动力学和药效学特性,促进药物在细胞内的传递,从而提高药物对肿瘤组织的靶向性,因此纳米粒治疗系统可以显著增强治疗药物的抗癌作用,这主要取决于纳米粒的粒径大小和特殊的表面性质(包括靶向配体的存在等)

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那么抗癌纳米粒主要有哪些性质呢?

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1)纳米粒的大小

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抗癌纳米粒的直径在10~100mm范围内,其下限取决于肾小球毛细血管壁的筛分系数,但上限是由多种因素共同决定的。肿瘤血管可以渗漏大分子,被称为“EPR效应”(增强渗透和驻留效应)。大小在几百纳米的纳米粒能够从血管里渗漏出来并在肿瘤内蓄积,还可在细胞外间隙进行有限的扩散。动物实验模型数据显示,大小在10~100mm范围内且表面略带正或负电荷的纳米粒进入血液循环系统时,很容易到达肿瘤组织并在肿瘤组织内蓄积。因此,若粒径范围设计合理,纳米粒防止从正常血管中被渗漏清除(粒径低于1~2mm时发生),但仍然能够到达肝脏(粒径大至100~150mm时仍可已)。

“激活并杀死”(“Shock and Kill”)是近年来提出的治疗HIV的热点研究之一。该疗法针对难以根除的HIV潜伏库,旨在先激活再消灭,从而达到最终消除病人体内病毒的目的。然而,该疗法在多项临床试验中屡屡碰壁,疗效和安全性均未能达到预期效果。在最新发表在Science Advances的一项研究中,科研人员利用靶向纳米载体试图去解决这个疗法存在的一些主要障碍。

2)纳米粒的表面性质

研究背景

相对于大粒子,纳米粒有较高的比表面积,控制其表面性质对于纳米粒在体内的表现至关重要。纳米粒在体内能否发挥应有的作用是由纳米粒和其所在的局部环境间的相互作用决定的,而这种相互作用取决于纳米粒的粒径大小和表面性质。立体结构稳定且略带正电荷或者负电荷的纳米粒具有排斥作用。当纳米粒所带的电荷增加,巨噬细胞的清除增加,从而导致内皮系统清除增加。因此,通过立体稳定化和控制表面电荷的手段尽量减少纳米粒非特异性的相互作用。可防止纳米粒在非靶向部位的损失。此外,体内还存在由粒子大小限制的区域而引起的纳米粒在体内的分布不均匀,如大脑,因血脑屏蔽障碍作用而对进入脑部的粒子在大小和表面性质上有严格的限制。

目前对于人类免疫缺陷病毒感染的治疗手段仍然局限于服用多种抗逆转录病毒药物(又称“鸡尾酒”疗法)。该疗法虽然可以有效抑制病毒复制,却无法彻底根除那些潜伏在宿主细胞的病毒。这些病毒寄宿在人体的正常免疫细胞中却不表达复制,使得药物和自身免疫系统无法识别并消灭这些感染细胞。近年来,研究人员们提出了“激活并杀死”的治疗概念,并开展了多项临床试验(总结见综述Cao and Woodrow, Eur. J. Pharm. Biopharm.2018.doi:10.1016/j.ejpb.2018.06.002)。该治疗手段利用一些潜伏激活剂(latency-reversing agents, LRAs) 去重新激活这些潜伏细胞,同时患者持续服用抗病毒药抑制激活病毒的复制并防止其他健康细胞被感染。这些被激活的细胞往往会因为本身的病毒感染而自行凋亡或者被自身免疫系统清除, 研究人们也在尝试结合其他手段去更有效的“杀死”这些激活细胞。但是,针对数十种免疫激活剂的临床实验却不尽如人意,患者体内的潜伏病毒量并没有出现预期中的降低,而且这些激活药物还可能引发一些非特异性的免疫激活从而导致毒副作用。

3)纳米粒的靶向配体

针对这一疗法的局限性,位于西雅图的华盛顿大学Prof. Kim Woodrow组开发了特异性靶向CD4淋巴细胞的磷脂包裹的聚合物纳米载体。该系统具备以下一些特性:

靶向配体的引入可以使纳米粒与细胞表面产生特异性相互作用,它在纳米粒最终的定位过程中发挥着关键的作用。靶向配体能使纳米粒和细胞表面受体结合,从而使纳米粒通过受体介导的内摄作用进入细胞。近期的研究显示,对比非靶向和靶向的纳米粒,靶向配体的作用主要是提高纳米粒在肿瘤细胞内的吸收而不是增加在肿瘤组织内的蓄积。

可以同时递送物理化学属性不同的药物。这点对于需要多种药物协同作用的抗病毒手段尤其重要,近期的研究同样表明单一的潜伏激活剂不足以有效激活潜伏病毒,需要多种药物协同作用。

4)抗癌纳米粒的特点

通过物理作用包裹药物或者化学共价键结合实现药物的缓控释放。

通过严格控制纳米粒的大小和表面性质,可以调节其在体内的循环时间,进一步通过靶向配体还可以使纳米粒直接定位与靶向组织内的特定类型的细胞(如肝脏Kupffer细胞)。

100 nm左右的粒径使得纳米载体通过皮下注射后可高效率地被淋巴组织吸收,而纳米粒表面的CD4抗体能够特异性靶向到HIV的主要宿主细胞CD4淋巴细胞。这些被动和主动的靶向作用能够更有效地将LRA递送到靶向组织和细胞,从而降低对于其他不相关联的淋巴细胞的激活作用,在提高疗效的同时降低毒副作用。

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