海外医疗:一种小分子或可用于癌症治疗 金沙澳

作者: 生命科学  发布:2019-10-18

游走于癌细胞之间的“幽灵”

约翰霍普金斯的科学家表示一种已知但极少被研究的化合物可靶向并阻止一个常见的癌变程序。在对实验室培养的人类肿瘤细胞系的研究中,科学家发现这种药物破坏了肿瘤细胞分裂,阻止了晚期癌症细胞的生长。

研究人员发现,在使用了雄激素剥夺疗法后,PAGE4蛋白类型向具有抗药性的无序类型高度集中。虽然此时的癌细胞不能再依靠同样的治疗杀死,但均一化的癌细胞更加脆弱,容易结合其它疗法来进一步消灭。

在对BMH-21研究结果肯定的同时,Laiho告诫在该药用于人体研究前需要做更多的研究。她和她的团队继续开展该药的动物试验,进一步了解该药的抗癌效果和毒性,从而确定剂量。

“我们发现,虽然没有独特的三维结构,但是这些无序蛋白中的‘构型噪音’也能够影响细胞行为,特别是前列腺癌细胞种群对于特定疗法的反应。”文章另一作者、印度科学理工学院生物系统科学与工程中心助理教授Mohit Kumar Jolly则告诉《中国科学报》记者,“虽然癌症被认为是基因疾病,但我们的系统生物学模型说明即便没有基因原因,这种细胞中信号分子的变化也会导致对特定疗法的抗药性。”

BMH-21似乎还能扭转癌症细胞对化疗药物产生的耐药倾向,因为它发现并靶向蛋白质,关闭细胞用于分化的通信路径。

原来,有两种酶(HIPK1和CLK2)能够通过调控蛋白质磷酸化程度,来改变PAGE4中心区转角型二级结构的数量,使其展现不同的形态和有序态,从而影响该蛋白功能的表达。

Laiho的研究将这个通路和P53基因活性联系起来。P53是一种抑癌基因,是一种可以控制细胞生长的蛋白,而且是癌症中突变频率最高的抑癌基因。

相关论文链接:DOI:10.3390/biom9020077

Laiho目前正在与Kimmel癌症中心的药物研发专家以及多发性骨髓瘤、血癌、髓样甲状腺癌和前列腺癌专家开展合作,进一步研究该药的抗癌作用。她还与位于芬兰赫尔辛基的实验室和研究人员有合作关系。

并且,该模型不仅能成功复制已有的实验结果,还正确地预测了磷酸化的PAGE4的实验结果。基于这个正确的结果,林星程等人将两个层面的生物学研究联系在一起,探索出PAGE4蛋白有序态变化背后的机制。

通过转录通路,某些指导细胞分化的蛋白质开始通过细胞起作用。不受控制的细胞分化是癌症的一个特征,BMH-21显示出与癌症细胞DNA相结合并完全关闭转录通路的能力。

蛋白质数值模拟这盘“大棋”

在《癌细胞》杂志上刊登的一项研究中, MarikkiLaiho博士和她的同事们说,他们的工作主要是研究一种被称为BMH-21的化合物破坏转录通路核糖核酸聚合酶RNA聚合酶通路并关闭变异癌症基因和细胞交流并复制的能力。

对前列腺化疗的改进

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由于前列腺癌细胞的生长通常需要雄激素,因此在前列腺癌化疗过程中,通常采用雄激素剥夺疗法来抑制癌细胞生长。但临床实验发现,这种疗法并不总是有效的,癌细胞总是表现出抗药性。科学家想知道,这会不会与PAGE4有关?

该化合物关闭的转录通路在所有癌症类型中很常见,因此,研究人员相信它对很多肿瘤类型都可能具有疗效。

这就好比一个象棋大师在下盲棋时,如果棋面上是一些经典的棋局定式,他就能很容易的记住棋形变化,而如果棋面完全是人为随机乱摆出来的,他就很难记住棋形了。

Laiho 表示,BMH-21第一个呈现在他们眼前,它展示出对抗黑色素瘤和结肠癌细胞的能力。实际上,在这些研究中,该药物在破坏癌症细胞功能上比很多FDA批准的癌症药物更好。

而如果有CLK2酶参与,则上述的环状结构会减少,无序程度会增加,此时的PAGE4就像一条摊开的蛇,难有机会发挥转录结合因子压制癌细胞抗药性的作用了。

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此前用来调节模型参数的力场数据都来自有序蛋白质,当应用到无序蛋白质时,由于无序蛋白质构象太多,一般的全原子模拟方法无法在有效时间内得到有用的信息。

“目前癌症疗法,包括新型靶向疗法在内的一个挑战是癌症细胞的抗药性。癌症细胞和其信号通路非常复杂并产生很多变化和变异,使细胞可以在癌症治疗时继续生长,” Laiho说。

林星程认为,这项发现有望对癌症化疗方法的改进提供新的思路。

越来越多的患者被国外的优势技术及药品所吸引,选择到海外看病,据盛诺一家:有国外研究表明,一种已知但极少被研究的化合物可靶向并阻止一个常见的癌变程序,这对选择海外就医的癌症患者来讲无疑是个好消息。

“在两种酶调控不同PAGE4类型的过程中,有一种负反馈机制。”林星程说。HIPK1酶增多时,有序蛋白增多,雄激素受体会减少,此时本来受到雄激素受体压制的CLK2酶也增多起来,使更多的蛋白变为无序。通常,这种“风水轮流转”的周期在一周左右。

金沙澳门官网dkk,某些化合物的化学结构和功能显示他们可能有抗癌功效,Laiho表示BMH-21就是通过筛查这些化合物发现的。他们专门寻找那些化合物干扰人类肿瘤细胞转录的能力,这些人类肿瘤细胞是国家癌症研究所收录的9种不同癌症类型的60种人类肿瘤细胞系,包括黑色素瘤和结肠癌。

前列腺相关基因4型蛋白,是一种典型的无序蛋白,它的错误表达被发现与前列腺癌的产生相关。

“如果没有转录机制,癌症细胞则无法工作,” MarikkiLaiho博士说道,她是约翰霍普金斯放射肿瘤学和分子放射科学教授,这项研究的资深作者。

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