广州生物院揭示多梳蛋白PCGF5调控胚胎干细胞向神

作者: 产品评测  发布:2019-12-13

(模式动物研究所 科学技术处)

这一研究结果表明在神经分化过程中,PCGF5一方面通过发挥PRC1复合物的功能抑制SMAD2/TGF-β信号通路,另一方面参与激活神经分化相关基因,进而调控干细胞向神经前体细胞分化的进程。该研究揭示了多梳蛋白PCGF5在胚胎干细胞命运转变过程中的重要功能,突出了多梳蛋白不仅仅在基因转录调控抑制中发挥重要的功能,也在特定的时空具有激活基因转录的功能,对于后续研究神经系统相关疾病发生过程中关键蛋白的调控作用和机制奠定了一定基础,并为阐明相关疾病发生的分子机制及发现新的治疗靶点提供了思路。

胚胎干细胞来源于胚胎发育囊胚期的内细胞团,该类细胞仍保持未分化状态,在去分化条件下能够无限地自我更新,并具有向胚胎三个胚层来源的所有细胞及组织分化的潜能-全能性。鉴于这些特性,胚胎干细胞已成为研究早期胚胎发育的最佳模型; 同时,它也为再生医学揭开了崭新的篇章。尽管人们很早就认识到多梳蛋白家族对干细胞生物学特征的维持具有至关重要的作用,但是它们作用的具体分子机制目前仍知之甚少。

5月15日,中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员姚红杰课题组在《自然-通讯》(Nature Communications)中在线发表了题为PCGF5 is required for neural differentiation ofembryonicstem cells 的研究成果。该研究工作揭示了多梳蛋白PCGF5调控胚胎干细胞向神经前体细胞分化的相关分子机制。 图片 1

2018 年3月13日,南京大学模式动物研究所秦进中课题组在国际学术期刊 《Cell Reports》上在线发表题为“Combinatorial Control of Recruitment of a Variant PRC1.6 Complex in Embryonic Stem Cells”的文章,首次揭示在胚胎干细胞中,多梳蛋白PRC1.6复合物的染色质招募受到该复合物中多成员协同调控的新机制。

表观遗传修饰在维持干细胞特性及细胞命运转变过程中发挥着重要作用。多梳蛋白作为重要的表观遗传修饰因子首先在果蝇中被发现,是表观遗传修饰的重要调控因子。在高等动物中,多梳蛋白抑制复合物1(Polycomb Repressive Complex 1, 简称PRC1)组成复杂,根据PRC1复合物组成成分不同,PRC1复合物可分为经典和非经典两大类,其功能表现多种多样。该课题组于2017年4月在Cell Stem Cell 发表的文章中曾报道了非经典多梳蛋白RYBP分别存在于PRC1复合物和含有多能性因子OCT4的两种复合物中;RYBP通过PRC1依赖和非依赖两种方式共同发挥作用进而促进体细胞重编程。

Polycomb最早在1978年被Edward B. Lewis发现的,它作为转录抑制因子调控果蝇体节的发育。同样,在哺乳类动物中,Polycomb通过抑制分化相关的基因来参与胚胎早期的发育和维持胚胎干细胞的多能性。Polycomb包含两种不同的蛋白质复合物PRC1(Polycomb repressive complex 1)和PRC2。其中PRC1含有E3连接酶Ring1A / B,它催化组蛋白H2A第119位的赖氨酸单泛素化(H2AK119ub1);而PRC2含有Ezh1/2,催化H3K27的三甲基化。PRC1/2复合物是怎样特异性识别并结合染色质来产生相关表观标记, 从而参与靶基因的调控一直是该领域研究的热点。 长期以来, 人们普遍认为这些复合物招募到特定基因的启动子区域依赖具有DNA识别能力的转录因子。几十年来,不少科学家加入到寻找该类蛋白因子的行列。可是,目前发现的几十个蛋白因子中没有一个能独立招募这些复合物。利用遗传学及其生物化学手段,我们发现PRC1复合物的一个亚型PRC1.6(包含L3mbtl2、Pcgf6、Ring1A/B、Rybp、Mga、Max、E2f6等)的招募是复合物中多个组分协同作用的结果。任何一个组分的缺失,复合物的募集、靶基因的表达、胚胎干细胞的自我更新和多能性都会受到影响。与此同时,生化实验验证了哺乳类动物中的PRC1.6复合物与果蝇中的PhoRC在进化上具有高度保守性,所以它们具有类似的染色质招募机制。总之,我们发现了PRC1.6复合物独特的招募机制,为研究多梳蛋白在干细胞中作用的分子机制打开了一个窗口。另外, 对多梳蛋白分子机制的揭示也为干细胞技术向临床应用的转化奠定理论基础。

姚明泽为该论文的第一作者,姚红杰为论文的通讯作者。该研究是姚红杰课题组与香港中文大学的王华婷、孙昊课题组合作完成的。该研究得到了来自中科院“器官重建与制造”战略性先导科技专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省干细胞与组织工程重大科技专项等项目的资助。

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