金沙澳门官网dkk养猪场致命的病毒病“蓝耳儿“

作者: 产品评测  发布:2019-12-13

南京大学生命科学学院张辰宇团队在H5N1禽流感致病机制研究中取得重要进展,相关成果“H5N1 influenza virus-specific miRNA-like small RNA increases cytokine production and mouse mortality via targeting poly-binding protein 2”于2018年1月发表于著名学术期刊Cell Research,论文链接为https://www.nature.com/articles/cr20183。博士后李稀罕是该论文的第一作者,张辰宇教授、曾科教授和王进教授是该论文的共同通讯作者。

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自1997年中国香港报告全球第一例H5N1禽流感病毒感染致死病例以来,世界各地不断有H5N1感染和致死的报道,表明该病毒已经突破了种属屏障,对全球公共卫生安全造成严重威胁。人类感染H5N1病毒后会导致多种临床表现,其中急性呼吸窘迫综合征是造成患者死亡的主要原因。目前研究认为,H5N1感染后导致人体天然免疫反应紊乱而产生所谓的细胞因子风暴(cytokine storm),使得肺组织积聚过多的促炎因子和白细胞趋化因子,最终导致肺泡呼吸功能损伤而形成急性呼吸窘迫综合征。然而,为何感染H5N1病毒后会造成细胞因子风暴,相关机制目前尚不清晰。

猪繁殖与呼吸综合征(PRRS) 对全世界养猪业而言是一种致命的病毒性疾病。它是由猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV) 引起的一种严重的临床疾病,并且保持终身隐性感染的能力。PRRS也使我国养猪业遭受了巨大的损失,近年来尤其是高致病蓝耳病毒的出现,已严重影响我国生猪养殖业的健康发展。对猪繁殖与呼吸综合征的免疫作用机制及防制措施进行了综述,旨在为其今后的防制提供新的思路与方案。

张辰宇团队利用生物信息学计算结合分子生物学验证的方法,预测并首次证实了H5N1病毒编码一条特殊的小RNA(miRNA-like small RNA),可以靶向宿主细胞RIG-I-MAVS抗病毒信号通路中的关键基因多聚胞嘧啶结合蛋白2,由于PCBP2蛋白的作用是在病毒感染后被大量诱导表达并与MAVS结合而将MAVS降解,进而阻止宿主细胞表达过多的干扰素和促炎因子,因此H5N1病毒通过自身编码的小RNA抑制PCBP2将导致免疫平衡失控并产生细胞因子风暴。

猪繁殖与呼吸综合征又被称为猪蓝耳病,是对世界养猪业危害较为严重的疾病之一,可造成母猪繁殖障碍性疾病及仔猪的呼吸系统疾病。除了病毒本身对猪所造成的障碍外,它还会对猪造成免疫抑制性危害,使其免疫力降低,对其他疾病的抵抗能力降低,从而引起继发感染或混合感染其他疾病,给养猪业造成不可估量的经济损失。近年来,国内外许多学者对PRRS对猪免疫功能的影响进行了深入研究,发现病毒的大量复制对机体的免疫功能进行干扰,但是感染病毒的猪能够获得较强的免疫防御能力,使机体能够避免再次受到病毒的侵袭。因此,加强猪繁殖与呼吸综合征的免疫原理的研究,对于治疗与防控疾病的发展具有重要意义。目前,对猪繁殖与呼吸综合征的发病机理的研究较少,普遍认为PRRS的感染途径是病毒通过呼吸道与生殖道入侵猪体内,对鼻黏膜上皮、扁桃体和肺巨噬细胞造成损害。病毒在靶器官的细胞中复制并引发病毒血症,急性病毒血症的潜伏期为28 d,主要对肺巨噬细胞造成损害,随后导致肺炎、心肌炎、脑炎、鼻炎、血管炎和淋巴结肿大等症状。利用PRC等技术手段可从感染3 个月的公猪精液样品检测出PRRSV。病毒的持续性感染是PRRSV重要的生物学特征之一,病毒在感染猪的体内可以存在很长时间,其临床表现症状不明显或者不表现临床症状。持续感染PRRSV的猪可以间接或直接地将病毒传染给仔猪,并且在直接传染发生后154 d 表现出症状。将SPF 级的猪放在曾经饲养过感染PRRSV后120 d 并且临床症状消失的猪的猪舍后,SPF 级猪被感染PRRSV。研究表明,隐性感染PRRSV可以在动物体内持续存在。持续感染的猪的临床表现正常,但仍具备将病毒传播给仔猪的能力。因此,PRRSV的持续性感染对其本身的存活和传染有重要作用,同时可能对PRRS的防控造成主要障碍。尽管有大量PRRSV的持续性感染的报道,但是其持续感染的具体机制及影响则有待进一步研究。因此,需要在今后进行深入研究来确定PRRSV持续感染对宿主的影响和病毒的遗传因素来阐明PRRSV的发病机制。笔者对猪繁殖与呼吸综合征的免疫作用机制进行了综述,旨在为其防制提供新的思路和方案。

该研究为H5N1禽流感病毒高致病性的成因提供了新的机制解释,为H5N1病毒感染的治疗提供了新的药物靶点。

1、病毒对机体的免疫抑制作用猪在感染PRRSV后主要对猪的巨噬细胞免疫体系进行侵袭造成损害,主要感染的是肺巨噬细胞,使猪免疫力降低,产生免疫抑制作用,使猪体内多个器官和多个系统发生疾病,如肺巨噬细胞减少、病毒血症、间质性肺炎、心肌炎等症状。同时,病毒对猪体产生免疫抑制作用后,同样也会引发一系列与其他病菌( 如猪流感病毒和猪链球菌) 的结合感染(继发感染、混合感染等,成都蓄康生物科技批注)。对感染PRRSV的病猪进行解剖,从体内分离出副猪嗜血杆菌、猪肺炎支原体、放线杆菌等病菌,说明感染PRRSV后发生了其他疾病的继发性感染。但是,一些研究表明PRRSV对猪的免疫系统抑制是暂时的。通过对感染PRRSV病猪的大量试验,对猪提前接种PRRSV病毒后对感染PRRSV的病猪进行其他病菌检查发现,病猪体内多杀性巴氏杆菌的数量并没有显著升高。由此可见,PRRSV对病猪的免疫系统的侵害虽然有一定影响,但不会持续很长时间。由于PRRSV毒株出现很多种变异,因此在对猪进行免疫抑制检测时要注意区别对待。

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2、猪体对病毒的体液免疫猪繁殖与呼吸综合征是兽医免疫学中最具挑战性的课题,人们对其免疫应答的机制了解得很少。猪在感染PRRSV后会产生一种强烈且快速的体液应答反应,但是,由体液免疫应答所分泌的抗体不会提供保护,甚至会导致抗体依赖增强反应(某些病毒特异性抗体(一般多为非中和抗体)与病毒结合后,结合了病毒的抗体可通过其Fc段与某些表面表达FcR的细胞结合从而介导病毒进入这些细胞,从而增强了病毒的感染性的过程。成都蓄康生物科技批注)。抗原的特异性体液反应首先发生在感染病毒的7 d,血清中的中和抗体的出现与PRRSV 病毒在感染后28 d的肺内和外周血中的含量减少有关,感染后的42 d 病毒从体液循环中消失。在血清中存在大量的针对由开放性阅读框ORF7 编码的N 蛋白的非中和抗体的抗体,并且其主要的检测手段是血清学检测。中和抗体主要作用于GP4、GP5 和开放性阅读框编码的M 蛋白。感染PRRSV 后14 d 左右可在血清中检测到抗M 蛋白和N 蛋白的抗体。关于抗PRRSV抗体的保护反应,尤其是关于PRRSV 特异性中和反应,在感染后28 d 或数周可能不会出现。同时,对被感染猪血液内具有感染性的病毒和中和性抗体的检测所提出的假设是中和性抗体对于对抗猪感染PRRSV 病毒是没有作用的。被动的母源性免疫通过初乳转移给小猪可以减少临床状,同时减少病毒血症,当这种保护消失后很难在初乳中检测到这种抗体。深入了解体液免疫的作用,尤其是中和抗体的作用,在对保护性表位和有关抗体达到最佳有效水平的认知缺乏的情况下是很有必要的。猪在接触PRRSV 病毒后所发生的免疫反应可以有效地防止其再次接触到相同的病毒。然而,猪在接触到PRRSV病毒后会出现长期的病毒血症和持续性感染,同时还可以继续成为病毒的载体而传递病毒,同时还有复发的可能。猪感染PRRSV5 d 后可检测到抗PRRSV 的循环性抗体并且在被感染后的14d 血清检测呈阳性。感染PRRSV 的14 d 后特异性免疫球蛋白( IgM) 达到最大值,感染42 d 后下降到较低水平,感染21 d 后免疫球蛋白IgG 达到最大值。然而,这种快速的IgM 与IgG 应答和中和性抗体是不对应的,会产生抗体依赖增强反应。

(生命科学学院 科学技术处)

ADE现象主要涉及以巨噬细胞为宿主的病毒,这些巨噬细胞的表面受体可以与针对病毒蛋白的抗体的FC区络合,由于抗体又能与病毒结合,这样就增大了病毒感染宿主的机率。例如登革热病毒在低水平特异性抗体存在的情况下可运用该机制增强其致病性。换言之,ADE现象就是杂抗体做了宿主细胞与病毒的纽带,加重了蓝耳病感染宿主细胞的效率,导致发病更为迅速的现象。(成都蓄康生物整理)

需要注意的是,这里的抗杂体(例如检测常检的N抗体等)是非中和性的抗体(中和抗体可清除病毒,不会出现ADE现象)。

3、猪体对病毒的细胞免疫机体最主要的免疫细胞是淋巴细胞,淋巴结发挥着重要的作用。淋巴回流作用可以使淋巴结很快地接受机体外的抗原刺激,与入侵的抗原发生复杂的特异性免疫反应。T 细胞为外周血淋巴细胞的一个亚型,当猪体被PRRSV 感染时T细胞亚群会发生特殊变化。在感染PRRSV 后,血液中的CD+4细胞数量有所增加,同时CD+8细胞的数量也有所增加,但CD+4 /CD+8有所下降,说明CD+8细胞增加的数量大于CD+4细胞增加的数量。在PRRSV 的感染免疫过程中,由细胞介导的免疫反应发挥着重要的作用。PRRSV 病毒主要对猪肺巨噬细胞造成伤害,主要是与肺巨噬细胞表面的受体结合后被细胞通过胞饮作用进入细胞内部,在细胞内部进行病毒的大量繁殖。同时,猪体内的其他免疫细胞( 如T 细胞、B 细胞、树突状细胞) 也产生相应的反应。当PRRSV 病毒侵袭APC时会使其成熟度增加且抗原递呈能力降低。在感染PRRSV 后猪体内的细胞免疫被激活,体内大量的前体细胞开始分化,通过对猪外周血前体细胞进行体外培养得到的树突状细胞的流式细胞检测可以看出,细胞表面的特异性抗原CD1a、CD80/86、SLA-II 类分子的表达发生不同程度的变化成都蓄康生物科技整理。

APC:抗原递呈细胞(antigen-presenting cell,APC) : 能摄取、加工处理抗原,并将抗原递呈给淋巴细胞的一类免疫细胞。此类细胞能辅助和调节T细胞、B细胞识别抗原并对抗原产生应答,又称辅助细胞(accessory cell),简称A细胞。分类有1专职抗原提呈细胞 :单核吞噬细胞系统、 树突状细胞。

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