模式动物研究所甘振继教授课题组在《Cell Repor

作者: 产品评测  发布:2019-12-01

2018年5月1日,南京大学模式动物研究所甘振继教授实验室在国际知名学术期刊《Cell Reports》上在线发表了题为“Mitophagy directs muscle-adipose crosstalk to alleviate dietary obesity”的研究成果。此项工作揭示了线粒体自噬在调节骨骼肌线粒体质量以及机体代谢稳态中起着至关重要的作用。

我校模式动物研究所甘振继教授实验室在骨骼肌线粒体功能调节机制研究中取得重要进展,相关成果“Coupling of mitochondrial function and skeletal muscle fiber type by a miR-499/Fnip1/AMPK circuit”于2016年8月9日在线发表在国际知名学术期刊《EMBO分子医学》(EMBOMolecularMedicine)。南京大学博士研究生刘静和梁喜俊为论文共同第一作者,甘振继教授为通讯作者。

骨骼肌富含线粒体,大量的临床研究表明,骨骼肌线粒体功能紊乱是导致葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和代谢综合征发生和发展的重要原因。近年的研究显示骨骼肌不仅是人体最大的能量代谢器官,它还可分泌众多有生物活性的因子释放到血液中,实现跨组织的代谢调控作用。线粒体不仅是细胞代谢生成ATP的中心,而且还是细胞信息交换的中心。然而,人们对于骨骼肌线粒体质量是如何控制的,以及这一控制机制的生理功能却十分不清楚。

骨骼肌是人体最大的能量代谢和内分泌性的器官,骨骼肌在正常生理和病理过程中都起着十分重要的作用。许多慢性疾病,如:肥胖症、糖尿病以及衰老等发生过程均伴随着骨骼肌功能的衰退,形成一个恶性循环,进一步加速这些疾病的发展进程。线粒体功能和肌纤维收缩是骨骼肌功能的两个决定性因素。线粒体代谢生成ATP为肌纤维收缩提供能量,两者紧密偶联,这对于骨骼肌的功能维持,尤其在应对外环境生理刺激亦或是疾病状态下,都至关重要。然而,人们对于线粒体功能和肌纤维收缩这两者精密协同偶联的分子机制还不清楚。

为了解析线粒体质量控制对于骨骼肌功能及机体代谢稳态维持之间的机制关联,甘振继研究组与中科院动物所陈佺研究组构建了在骨骼肌中特异敲除自噬受体蛋白FUNDC1的小鼠模型。在生理学水平上的研究发现线粒体自噬在调节骨骼肌线粒体质量以及机体代谢稳态中起着至关重要的作用。小鼠骨骼肌特异性的自噬受体蛋白FUNDC1敲除,导致LC3介导的线粒体自噬受阻,进而影响线粒体ATP能量的生成。这使得小鼠在运动中骨骼肌对脂肪酸的利用率及运动能力显著下降。然而令人惊奇的是, 在高脂饲喂条件下,骨骼肌特异性的FUNDC1敲除小鼠体内却含有很少的脂肪,并显著抵抗高脂饮食导致的肥胖并提高机体的胰岛素敏感性及葡萄糖的耐受性。经过一系列的分子机制研究,发现原来FUNDC1缺失激发了骨骼肌线粒体应激反应,显著上调线粒体应激因子FGF21的表达,从而促进白色脂肪组织产热增加,最终改善机体的代谢平衡。这一发现揭示了骨骼肌线粒体自噬通过调节肌肉-脂肪的代谢交流,在机体代谢稳态维持中起十分重要作用。这一研究成果动摇了“线粒体功能损伤都导致代谢疾病”的传统观点,提示一些低剂量的骨骼肌线粒体损伤能够起到机体代谢保护的效果,为今后治疗线粒体相关疾病提供了新的理论基础。

甘振继研究组在前期研究中,揭示了核受体-miRNA通路在肌纤维类型转换中所发挥的重要作用(Ganet al,J Clin Invest., 2013)。该研究组进一步研究发现,在肌肉发育或是肌纤维类型转换过程中,肌纤维结构基因Myh7b内含子编码的miR-499表达与线粒体功能高度正相关;通过骨骼肌特异性的转基因和基因敲除小鼠模型发现,miR-499显著增强肌肉线粒体功能,从而提高小鼠的运动耐力,降低小鼠运动后的血乳酸水平;这些作用依赖于miR-499激活其下游的线粒体功能主调控因子PGC-1a;进一步的分子细胞研究结果显示miR-499通过直接抑制Fnip1靶基因,从而激活AMPK/PGC-1a信号通路以及线粒体功能;研究还发现,miR-499通路在Duchenne肌肉萎缩症疾病模型mdx小鼠中显著下调;在mdx小鼠肌肉中重新激活miR-499不仅可以显著改善mdx小鼠的线粒体功能,而且还可以改善mdx小鼠的肌肉损伤症状,并且完全恢复mdx小鼠的运动耐力。这项研究揭示的miR-499/Fnip1/AMPK通路不但阐明了骨骼肌线粒体功能与肌纤维结构精准偶联的分子基础,还为防治肌肉线粒体代谢相关疾病提供了新的线索。

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研究论文链接:http://embomolmed.embopress.org/content/early/2016/08/09/emmm.201606372

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